肝硬化并自发性腹膜炎的研究进展

刘园园 郭晓林 蔡艳俊 (吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科，吉林 长春 130021)

自发性腹膜炎(SBP)是肝硬化常见的一种严重并发症，是指无任何邻近组织炎症的情况下发生的腹膜和(或)腹水的细菌感染，其发生率占所有住院患者10% ～30%〔1〕，如不及时诊治会迅速发展为感染性休克、肝肾衰竭，导致肝硬化患者死亡，病死率占院内20% ～40%〔2〕;因此早期诊断和及时治疗肝硬化并SBP对改善老年患者预后至关重要。

1 发生机制

肝硬化并SBP的发生机制。一般认为由肠道细菌过度生长、肠黏膜通透性改变、细菌移位和机体免疫功能变化这四个重要部分组成，它们相互联系、相互影响。

1.1 肠源性细菌感染 肝硬化可发生肠道细菌过度生长，合并腹水时肠壁血流减慢，肠黏膜淤血、水肿，肠壁通透性增加，易发生细菌移位，是SBP发生的必需条件。

1.2 机体免疫功能变化 肝硬化患者血清补体浓度下降，中性粒细胞的吞噬和杀菌能力降低〔3〕，单核-巨噬细胞系统活力降低，肝脏枯否细胞吞噬能力下降，腹水中调理素活性下降〔4〕，为SBP的发生创造条件。

1.3 其他因素 某些细胞因子如白细胞介素(IL)-6、IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)-α参与肝硬化并SBP炎症反应〔5〕;一氧化氮(NO)与SBP的发生发展也有关联，可导致肝硬化并SBP患者肾损害〔6〕;内毒素血症可刺激生物活性细胞产生IL-2、IL-6及TNF-α等细胞因子，引起或加重肝衰竭、门脉高压、肝肾综合征;其他部位的感染如尿道、呼吸道和皮肤的细菌，某些医源性因素如导尿管、腹腔穿刺、内镜治疗等也可导致肝硬化并SBP的发生。

2 发生危险因素

肝硬化并SBP发生危险因素主要有以下几点:

2.1 血清总胆红素水平 血清胆红素＞2.5 mg/dl是肝硬化并 SBP 发生的独立危险因素〔7，8〕。

2.2 腹水白蛋白含量 腹水白蛋白＜10 g/L是导致肝硬化并发 SBP 的独立危险因素〔7，8〕。

2.3 Child-pugh分级 亦是肝硬化并SBP发生的独立危险因素，不同分级 SBP发生率为C级＞B级＞A级〔9，10〕。

2.4 消化道出血病史 肝硬化腹水患者如有消化道出血病史，其并发SBP的危险性显著增加〔11〕。

2.5 既往SBP史 SBP初次治愈后6个月时复发率约43%，1年时约69%;Ho等〔12〕报道68例SBP患者中9例发生过2次SBP，3例曾先后发作3次。

2.6 其他因素 如腹泻、呼吸道感染、内镜治疗、电解质紊乱、肾损害、肝性脑病等可增加肝硬化并SBP发生的危险性。

3 病原菌构成及细菌耐药性

3.1 病原菌构成 目前发现引起SBP的细菌种类有70多种。SBP以单一病原菌感染为主，以肠道来源细菌占优势，70%为革兰阴性菌，30%为革兰阳性菌〔13〕;革兰阴性菌以大肠杆菌为主，占其中47%，其次为肺炎克雷伯杆菌，还包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等;革兰阳性菌感染以肺炎球菌最为常见，还包括粪肠球菌，其他链球菌以及金黄色葡葡球菌等;近年革兰阳性菌所致的SBP发生率上升〔14〕;尽管肠道菌群主要以厌氧菌为主，但腹水厌氧菌的感染率较低，约占总感染病例的10%以下。

3.2 细菌耐药性 SBP病原菌的耐药性逐渐严重并复杂化〔15〕。相关文献报道对革兰阴性杆菌较敏感的抗菌药物有哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南和阿米卡星等;对革兰阳性球菌较敏感的抗菌药物有复方新诺明、万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁等〔16，17〕。

4 临床表现

SBP临床表现取决于不同的感染阶段〔18〕，临床表现不典型且多样化:小部分患者同时出现发热、腹痛、腹部压痛与反跳痛等症状;多数患者起病隐匿，病情轻，最常见症状是轻度发热，弥散性轻微腹痛;且常以腹胀明显或加重，腹水短期内明显增加、利尿剂治疗失败、不明原因的肝性脑病、呕吐等为首发症状。

5 诊断

肝硬化并SBP患者的临床症状、体征不明显，SBP诊断的主要依据来自腹水多形核白细胞(PMN)和腹水细菌培养。但近年来生物化学和分子生物学技术在SBP诊断中取得很大进展。

5.1 腹水培养 腹水培养阳性是确诊SBP的金指标，但阴性亦不能排除SBP，而且腹水培养需要的周期长，培养阳性率低，仅为40%，不能满足快速诊断的临床需求。

5.2 腹水PMN 目前认为腹水PMN＞250×106/L是肝硬化并SBP早期、敏感、特异性指标;也有报道称腹水PMN＞500×106/L 时特异性最高〔19〕。

5.3 白细胞酯酶浸试条(LERS)LERS是一种间接反映腹水中白细胞水平的方法，已广泛用于脑膜炎、尿路感染及腹膜透析后的腹膜炎诊断。LERS诊断SBP的敏感性达85%～100%，特异性达90% ～100%〔20〕，能否作为肝硬化并SBP的诊断的敏感性指标，仍需要大样本多中心实验研究。

5.4 C反应蛋白(CRP)相关研究报道〔21〕肝硬化并SBP急性期CRP明显升高，而且检测腹水中CRP简便、经济，可常规检测腹水CRP水平来反映是否存在腹水感染。

5.5 腹水乳铁蛋白(AFLAC)AFLAC在体液中与中性粒细胞呈比例出现，因此考虑可作为腹水是否感染的一项指标。Parsi等〔22〕报道SBP患者AFLAC明显高于非SBP患者，其临界值为242 ng/ml时，诊断SBP的敏感性和特异性可达96%和97%，因此AFLAC有望成为简单且快速诊断肝硬化腹水患者并发SBP敏感且特异的指标。

5.6 腹水中硝酸盐 肝硬化并SBP时腹水中NO和硝酸盐含量会升高〔23〕，因NO存在时间短且易扩散，因此测量腹水中的硝酸盐就成为反映细菌感染的间接指标;Torun等〔24〕研究发现该法诊断SBP的敏感性和阳性预测值只有13%和40%，可见该指标尚不能很好地诊断SBP。

5.7 细胞因子 Kim等〔25〕研究发现肝硬化并SBP组血清单核细胞超化蛋白(MCP)-1组及腹水IL-10组的值明显高于非SBP组;Martinez-Bru等〔26〕研究发现肝硬化并SBP时血清和腹水IL-8显著高于非感染者;相关研究报道肝硬化并SBP时肝炎病毒及(或)内毒素不断刺激肝内单核-巨噬细胞系统产生大量TNF-α、IL-6 及其他炎性因子;因此认为监测 MCP-1、IL-10、IL-8、TNF-α、IL-6等细胞因子对SBP诊断、判断疗效和预后有一定价值。

5.8 基因检测 相关研究表明基于16S rDNA的PCR技术联合HRMA统计方法，临床敏感性及特异性较传统细菌培养明显升高〔27〕，但存在不易开展的问题。

5.9 其他 降钙素原内毒素也可作为肝硬化并SBP诊断指标。

5.10 诊断标准 我国各医院诊断肝硬化并SBP标准不一，目前广为接受的是:(1)病史、症状和(或)体征;(2)腹水白细胞＞500×106/L或腹水PMN＞250×106/L;(3)腹水细菌培养阳性。具备上述标准中2项，并排除结核性、癌性及继发性腹膜炎所致腹水。另外凡肝硬化腹水患者出现下列情况，都应高度怀疑SBP:①不明原因发热和腹痛;②短期内腹水明显增加，肝、肾功能迅速恶化;③无诱因的肝性脑病;④外围血白细胞总数升高或不高但中性粒细胞增高;或仅有腹水PMN＞250×106/L。

6 临床治疗

肝硬化SBP的临床病死率高，早期诊断和及时合理的应用抗生素治疗对改善预后、提高生存率具有十分重要的意义。

6.1 一般对症支持治疗 患者卧床休息，加强支持疗法及调节机体免疫力，输注新鲜血浆，白蛋白或免疫球蛋白等，注意维持电解质及酸碱平衡，行腹腔穿刺液检查。

6.2 抗生素的应用 在内科综合治疗基础上，强调早期、足量、广谱、联合、避免肝肾毒性、腹水浓度高的原则;如果腹水PMN＞250×106/L，对于确诊或疑诊的患者应立即开始经验性抗生素治疗;抗生素主要针对革兰阴性杆菌并兼革兰阳性球菌，抗菌谱覆盖可能的病原菌，尤其耐药菌株或非典型病原菌感染;首选第三代头孢类菌素药物，其次为喹诺酮类，重症患者选用碳青霉烯类抗生素(多用美罗培南)，静脉足疗程给药;然后根据治疗的反应和细菌培养的结果调整抗生素。

7 预后不良因素

肝硬化并SBP的预后不良因素包括:肝肾综合征、肝性脑病、上消化道出血、高胆红素、腹水细菌培养阳性等，因此及时治疗上述不良因素可较好改善病人预后。

8 预防

一般预防措施包括戒酒、改善一般状态和加强营养，维护固有肠道菌群的构成、抑制各种致病菌的生长等。针对不明原因低热、顽固性腹胀、腹水增多或利尿剂无效、上消化道出血、肝性脑病、既往SBP病史患者应给予预防性应用抗生素。国际腹水研究会(IAC)共识和美国肝病研究协会(AASLD)指南均推荐应用抗生素以预防SBP复发，其中喹诺酮类药物是预防性用药的首选药物〔28〕。

1 Fernandez J，Navasa M，Gomez J，et al.Bacterial infections in cirrhosis:epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis〔J〕.Hepatology，2002;35(1):140.

2 Garcia-Tsao G.Identifying new risk factors for spontaneous bacterial peritonitis:how important is it〔J〕.Gastroenterology，1999;117(2):495.

3 Garcia-Gonzalez M，Boixeda D，Herrero D，et al.Effect of granulocytemacrophage colony-stimulating factor on leukocyte function in cirrhosis〔J〕.Gastroenterology，1993;105:527-31.

4 Cereto F，Molina I，Gonzalez A，et al.Role of immunosuppression in the development of quinolone-resistant Escherichia coli spontaneous bacterial peritonitis and in the mortality of E.coli spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Alimen Pharmacol Ther，2003;17:695-701.

5 温帆渊，曾 宏，曹碧红.肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎患者血清和腹水IL-6及TNF-α的临床意义〔J〕.中华肝脏病杂志，2000;8(2):119.

6 Such J，Hillebrand DJ，Guarner C，et al.Nitric oxide in ascitic fluid is an independent predictor of the development of renal impairment in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004;16(6):571-7.

7 Andreu M，Sola R，Sitges-Serra A，et al.Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites〔J〕.Gastroenterology，1993;104:1133.

8 任 明，王滔明，刘 思，等.肝硬化腹水并发自发性腹膜炎危险因素的探讨〔J〕.中华内科杂志，2001;40(1):41-2.

9 邓 媛，廖 毅.慢性肝炎肝硬化腹水并发自发性细菌性腹膜炎相关危险因素分析〔J〕.中国基层医药，2011;18(16):2182-3.

10 Bauer TM，Follo A，Navass M，et al.Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence〔J〕.Dig Dis Sc，2012;47(6):1356-61.

11 Strauss E，Caly WR.Spontaneous bacterial peritonitis:a therapeutic update〔J〕.Expert Rev Anti Infect Ther，2006;4(2):249-60.

12 Ho H，Zuckerman MJ，Ho TK，et al.Prevalence of associated infections in community-acquired spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Am J Gastroenterol，1996;91(4):735-42.

13 European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis〔J〕.J Hepatol，2010;53(3):397-417.

15 Riggio O，Angeloni S.Ascitic fluid analysis for diagnosis and monitoring of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.World J Gastroenterol，2009;15(31):3845-50.

16 胡巧娟，胡志东，李 金，等.Mohnarin 2008年度报告:腹腔感染病原菌分布及耐药监测〔J〕.中国抗生素杂志，2010;35(8):620-4，632.

17 汪 复，朱德妹，胡付品，等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测〔J〕.中国感染与化疗杂志，2010;10(5):325-34.

18 Fernandez J，Bauer TM，Navasa M，et al.Diagnosis，treatment，and prevention of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2000;14:975-90.

19 Albillos A，Cuervas-Mons V，Millan I，et al.Ascitic fluid polymorphonuclear cell count and serum to ascites albumin gradient in the diagnosis of bacterial peritonitis〔J〕.Gastroenterology，1990;98(1):134.

20 Riggio O，Angeloni S.Ascitic fluid analysis for diagnosis and monitoring of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.World J Gastroenterol，2009;15(31):3845-50.

21 Yildirim B，Sezgin N，Sari R，et al.Complement and immunoglobulin levels in serum and ascitic fluid of patients with spontaneous bacterial peritonitis，malignant ascites，and tuberculous peritonitis〔J〕.South Med J，2002;95(10):1158-62.

22 Parsi MA，Saadeh SN，Zein NN，et al.Ascitic fluid lactoferrin for diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.Gastroenterology，2008;135(3):803-7.

23 Coskun U，Ozenirler S，Sancak B，et al.Serum and ascetic fluid nitrate levels in patients with cirrhosis〔J〕.Clin Chim Acta，2001;306(1-2):127-32.

24 Torun S，Dolar E，Yilmaz Y，et al.Evaluation of leukocyte esterase and nitrite strip tests to detect spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients〔J〕.World J Gastroenterol，2007;13(45):6027-30.

25 Kim JK，Chon CY，Kim JH，et al.Changes in serum and ascitic monocyte chemotactic protein-1(MCP-1)and IL-10 levels in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis〔J〕.J Interferon Cytokine Res，2007;27(3):227.

26 Martinez-Bru C，Gomez C，Cortes M，et al.Ascitic fluid interleukin-8 to distinguish spontaneous bacterial peritonitis and sterile ascites in cirrhotic patients〔J〕.Clin Chem，1999;45(11):2027.

27 袁 春，黄长形，连建奇PCR测肝硬化腹水中细菌DNA的研究〔J〕.透析与人工器官，2007;18(1):20-4.

28 丁晓东，范建高.美国肝病学会成人肝硬化腹水诊疗指南(2009年版)〔J〕. 肝脏，2009;14(3):245-6.