坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是一种由于对菌群的过度炎症反应而导致肠坏死的新生儿疾病,是导致早产儿死亡的主要肠道疾病。细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)调节炎症反应,是NEC发病机制的关键分子。然而,LPS也诱导环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的生成,COX-2能通过影响肠细胞的生存、增殖和迁移促进肠屏障功能的修复。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的活化能阻止实验性NEC的发生,其中LPS诱导的COX-2生成可能起关键作用。
McElroy等发现抑制EGFR激酶的活性可阻断LPS诱导的COX-2在小肠上皮细胞的表达。LPS诱导COX-2表达需要Src家族激酶的信号传递,LPS刺激EGFR的活化需要基质金属蛋白酶的参与。EGFR酪氨酸激酶抑制剂能阻断LPS对有丝分裂原活化蛋白激酶ERK的刺激效应,表明MAPK/ERK信号通路在EGFR调节COX-2表达中起重要作用。LPS刺激IEC-6细胞的增殖能被EGFR激酶抑制剂AG1478或选择性COX-2抑制剂塞来考昔(celecoxib)所抑制。上述结果表明EGFR对LPS诱导的COX-2在肠上皮细胞中的表达起重要作用,可能是EGF抑制NEC发生的机制之一。