中医药对于心力衰竭水潴留治疗机制的研究进展

张晓华 隋殿军(吉林省中医药科学院，吉林 长春 3002)

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈和(或)射血能力的结果，以左右心室和(或)双心室功能异常及它所造成的神经体液调节异常变化为特点，为各种心脏病的末期表现，伴有耐力、体力差、水肿、衰竭和寿命缩短。因其病人多伴有水肿、胸水、腹水等，故也属于水液潴留性疾病之一。

1 现代医学对于心衰水潴留机制的认识

早在19世纪及20世纪初，Hope、Mackenzie等学者对心衰水潴留机制进行了研究，提出了“后向性心衰学说”、“前向性心衰学说”，直到1949年Merrill提出了肾脏学说，把心肾联系起来，认为肾脏是充血性心衰发病机制的中心环节之一，肾脏调节功能异常是心衰钠水潴留发生的机制〔1〕。较多的研究证实，肾排钠减少、肾静脉压增高，肾小球滤过率减少、醛固酮、抗利尿激素分泌过多或灭活减少与水肿发病有关〔2〕;也有很多学者提出了心肾连接理论〔3，4〕。心力衰竭时，肾脏可通过两种机制来调节体内的钠水平衡，一是促进钠水重吸收:通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统、精氨酸加压素(AVP)系统、交感神经系统和内皮素系统完成;二是促进水钠排泄:通过利钠肽系统(心房利钠肽、脑利钠肽)〔5〕。由于心衰时肾脏本身的内在功能是正常的，因此学者对引起肾脏钠水潴留功能进行大量研究，认识到心衰的水钠潴留的肾内机制主要为:肾血流量减少，肾小球的滤过率降低，肾脏近曲小管和远曲小管对钠水的重吸收增强，肾内血流重新分布等等。

1988 年Peter Agre教授发现了一种蛋白，是一类存在于细胞膜上的水通透性蛋白，在哺乳动物各种组织中广泛分布，即水通道蛋白(AQP)，在多种器官组织液体转运的生理和病理中发挥重要作用〔6〕。目前在人类细胞中已发现的此类蛋白至少有13种(AQP 0-12)，AQP-2 是 1993年被克隆成功的，研究表明〔7〕，AQP-2表达在肾脏集合管主细胞的管腔侧膜和胞质的囊泡内，主要受AVP调控，在调节机体水液代谢中起着重要作用。

许顶立等〔8〕指出充血性心力衰竭水潴留机制的主要途径:心输血量下降-血管加压素水平升高-肾脏集合管V2受体激活-AQP2激活和/或基因表达上调-水重吸收增加。卢武生等〔9〕对心力衰竭患者的血浆脑钠肽(BNP)及尿AQP-2进行检测，得出的结论是随着心衰严重程度加重即纽约分级的升高，所测得的尿液中AQP-2及血浆BNP浓度水平均升高。卢武生等〔10〕还认为随着心衰等级的升高，血浆AVP水平升高，尿液中AQP-2排出增多。AQP-2可以反映心力衰竭的严重程度，有望成为临床防治心衰及钠水失衡的监测指标。Nielen等〔11〕报道了在心力衰竭伴低钠血症时AQP-2表达增加，AQP-1、AQP-3没用明显增加，说明充血性心衰时，选择性增加AQP-2。可见AQP-2在心衰水潴留机制中起着至关重要的作用。

2 中医学对于心衰水潴留机制的认识

心衰是由不同病因引起的心脉“气力衰竭”，心体受损，心动无力，血流不畅，逐渐引起诸脏腑功能失调，进而出现心悸、喘促、尿少、水肿等为主要临床表现的危重病证〔12〕。

2.1 古医藉关于心衰的论述 古代中医学就有“心衰则伏”(《备急千金要方·心藏门》)、“心衰则健忘”(《圣济总录·心藏门》)、“心主脉，爪甲色不华，则心衰矣”(《医述·脏腑》)的记载，从后人的释义来看属心衰的症状、体征及脉象，而在宋代以前心衰主要以“水”(《黄帝内经》)、“心水”(《金匮要略》)为病名记载，与现代医学的心衰症状、体征极为相似。《素问·平人气象论》曰:“颈脉动，喘疾咳，曰水，……足胫肿曰水。”《素问·逆调论》曰:“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也。”《素问·水热穴论》曰:“水病，下为胕肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病也。”《素问·评热病论》曰:“诸水病者，不得卧，卧则惊，惊则咳甚也。”《金匮要略·水气病脉证治篇》明确提出“心水”之名，“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿。”“心下坚”，大如盘，边如旋杯，水饮所作。而华佗、巢元方及唐、宋许多医家提出“赤水”，说“赤水者，先从足肿，其根在心”。

2.2 水潴留的中医病因病机 水潴留，中医有广义与狭义之分，狭义的水潴留即中医的水停、水结;广义的水潴留应包括体内津液代谢异常的所有病变，包括痰、湿、饮、水等病理变化。《素问·经脉别论》中记载:“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，指出肺、脾胃在水液输布与代谢中起到了重要的作用，此外水液的代谢还与肾、膀胱有关，肺气肃降，通调水道，下输膀胱，“肺为水之上源”，“肾主水液，肾为水之主”，水液属阴，赖肾气与膀胱的气化得以化液，如此水精外可布散于皮毛，内而灌输于五脏经脉而营养全身。若上述脏腑功能失常，必然会致水液代谢输布受阻而致水停、水结。

中医痰、湿、饮、水本属一类，为体内水液停聚所形成的病理产物，难以截然分开，可相互转化，“痰”质地稠，流动性小，多停于肺，可随气流窜至全身，见症复杂，一般以吐痰多为主;“湿”无形可见，弥漫性大，以肢体酸胀困重为主症;“饮”质地较痰稀，较水浊，常停于腔隙及胃肠，以停聚处的症状为主要表现;“水”质地稀，为液态，流动性大，以水肿、少尿为主症。心衰非一个脏腑的病变，而是多个脏腑功能失调，即五脏同病，当然根据所累及的脏腑而表现出痰、湿、饮、水不同症状，也有表现痰湿、痰饮、痰湿水饮并存的症状。

心肺同居上焦，为气与血的关系，心病日久，必致气机不畅，气不得正常升降出入，肺的宣发肃降失常，通调水道功能异常，而致水液内停;心为阳脏，属火，能温运血行，肾中阳气为一身阳气之本，能气化水液，若心病日久，心阳虚衰，病久及肾，气化失权，水湿内停，泛溢肌肤，另外水气又可上犯于心而发病;心脾为母子之脏，心主血脉，脾胃为气血生化之源，故心与脾密切相关，母病及子，火不生土，心病即可使脾气不足，脾阳不振而致脾不健运，痰浊内生，水湿饮内停，泛溢肌肤而致水肿、尿少;留于心肺、胸胁而致心包积液、肺水肿、胸水、腹水等。可见心衰的水潴留并非心一脏之病所发，而主要是肺的宣发肃降，脾胃的运化转输，肾的蒸腾汽化和吸清排浊功能异常而致。

3 中医药对于心衰水潴留机制的实验研究

虽然中医从“水”论述心衰的历史由来已久，但应用现代技术及实验方法研究心衰“水停”机制还是从AQP被发现以后，太史春等〔13〕把肾主水液与AQP的关系进行分析，指出AQP的正常表达可能是肾主水液的分子生物学基础，若肾阳对水液代谢的调节障碍，AQP表达可能异常，这可能是痰饮、水肿等病证中水液代谢异常的发生机制。王艳杰等〔14〕从AQP与肺、脾、肾三脏功能的关系进行探讨，并结合现代实验研究分析，认为AQP的正常表达可能是“肺主通调水道”、“脾主运化”和“肾主水液”功能的分子水平基础之一。

3.1 单味中药研究 中药有利水渗湿、利尿作用，近20年的动物实验表明，无论是单味中药还是复方中药均在不同程度上影响AQP-2的蛋白表达而改善水潴留状态。有研究表明〔15〕茯苓和猪苓可引起正常大鼠尿量增加和尿渗量的降低，降低肾脏AQP-2的表达，引起AQP-2蛋白表达减少，对AQP-2 mRNA和蛋白的作用，猪苓强于茯苓，对于正常大鼠如此，相信对于有水潴留的大鼠同样有效。伍小燕等〔16〕给予大鼠不同剂量泽泻水提物连续8 d，结果提示各组均可降低AQP-2 mRNA含量表达，其中100 mg/kg组最显著。邬真力等〔17〕观察猪苓、茯苓对左冠状动脉结扎所致心衰大鼠模型尿液中AQP-2的影响，结果显示与对照组比较，茯苓组、猪苓组尿渗量及尿液AQP排泄率均明显降低。马骥等〔18〕研究心衰时钠水潴留的机制，发现补气药黄芪对心衰的治疗作用是通过改善大鼠的AVP-AQP-2系统的异常表达来实现的。刘青等〔19，20〕研究大黄总蒽醌含药血清及大黄素对大鼠肾细胞NRK的AQP-2及其mRNA表达的影响，提示大黄的利尿效应是通过下调AQP-2的表达产生的。鲍军强等〔21〕观察大黄对大鼠肾脏AQP-2、4表达的影响，提示大黄能抑制大鼠肾脏AQP-2、AQP-4蛋白及mRNA表达水平，这可能是大黄利尿的机制之一。王辉等〔22〕研究丝瓜络对心衰大鼠尿量及AQP-2的影响，结果提示丝瓜络治疗后，心衰大鼠的足趾水肿减轻，尿量增加，肾髓质AQP-2的表达显著下调。范全春〔23〕研究鹿茸提取物对心衰作用的研究，结果鹿茸提取物可减少AQP-2 mRNA的表达，减轻慢性心衰大鼠的水潴留。

3.2 中药复方的研究 孟繁蕴等〔24〕研究强心通脉胶囊(由人参、黄芪、当归、桂枝、熟附子、五味子、车前子等药组成)对心衰大鼠血流动力学及AQP-2的影响，结果显示强心通脉胶囊可部分纠正AQP-2 mRNA的高表达，与模型组比较有统计学意义。马民等〔25，26〕发现活血益气复方(由人参、黄芪、车前子等组成)可部分降低心衰大鼠肾髓质AQP-2 mRNA的表达水平，减少了心衰时机体内的水钠潴留，从而起到抗心衰作用。活血温阳益气复方(由人参、黄芪、车前子、苏木、川芎、丹参、制附子、枳壳、桂枝组成)可降低血浆心钠肽(ANP)水平、下调肾脏AQP-2的异常表达，最终减轻大鼠充血性心力衰竭的程度。王怡等〔27〕观察加参方(由丹参、黄芪、桂枝、葶苈子、泽泻等药物组成)对结扎左冠状动脉前降支造成心衰大鼠模型肾脏AQP mRNA表达的影响，与模型组及假手术组比较，加参方可降低心衰大鼠的AVP水平，抑制AVP-V2R受体的激活，降低心衰大鼠肾脏AQP-2 mRNA表达，使管腔液中的水通透性减少，心衰水钠潴留减轻，尿液排泄增多，心脏容量负荷减轻。韩曼等〔28〕观察参附芎泽方药(由人参、丹参、附子、川芎、黄芪、泽泻6味中药组成)对阿霉素诱导心力衰竭大鼠心肾功能的影响，通过westernblot方法证实本方药中剂量组和大剂量组可明显降低大鼠肾髓质中AQP-2的表达量，增加尿量，从而改善了心力衰竭大鼠的肾功能。张子臻〔29〕通过动物实验研究观察益气升陷汤(由黄芪、党参、云苓、柴胡、葛根、升麻、当归、川芎、益母草、泽兰、桂枝等药物)对于心衰大鼠AQP-2的影响，益气升陷汤中剂量组和卡托普利组均可使AQP-2 mRNA的表达明显下调，有统计学意义，提示益气升陷汤能减少心衰模型大鼠AQP-2 mRNA的表达。蔡少杭等〔30〕观察20例心衰患者在强心、利尿、扩张血管、吸氧等基础治疗外加用强心康片，观察用药1个月前后尿液AQP-2和血浆肾脏精氨酸血管加压素浓度，结果随着AVP水平的下降，患者尿液AQP-2表达也下调。

综上所述，治疗心衰所选药物多遵循着益气和(或)温阳、活血、利水的原则，这是目前治疗心衰公认的治疗大法，从实验结果来看根据此法拟方用药，确实可以下调AQP-2的表达，减轻水液潴留程度。虽然AQP-2被克隆成功只有20年，但是它的发现为中医药治疗水代谢疾病机制研究其中包括心衰的水潴留机制研究提供了一个新的靶点，需进一步深入的研究。

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