皂苷类药物的制剂研究进展

管 越，周 洋，史 记，张晓琳，刘丽芳

(中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏南京 210009)

皂苷是由皂苷元和糖、糖醛酸或其他有机酸所组成的。根据苷元的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷。主要分布于陆地高等植物中，也有少量存在于海星和海参等海洋生物中。皂苷类成分具有多种重要的生物活性和广泛的药理作用，如抗癌、抗炎、抗过敏、治疗白血病、抗病毒、降血糖、防治心脑血管疾病［1－3］等，因此可被开发成各种制剂应用于临床。其水溶性较好，普遍分子量较大，不易透膜吸收，因此体内生物利用度较低，可被归为生物药剂学分类系统的Ⅲ类药物。目前皂苷类药物在上市的各种剂型均有，包括普通的片剂、胶囊、缓控释制剂、微囊、微乳、肠溶剂、脂质体给药系统、渗透泵制剂等等，本文对近年来皂苷类药物的制剂研究进展总结如下。

1 口服制剂

普通的口服制剂如片剂、胶囊剂等的吸收受胃液酸性环境、大肠菌丛产生的酶及肝脏首过作用影响，肠粘膜通透性低是其口服吸收差的主要原因。如木通皂苷［4］分子中含有酯键在酸性条件下不稳定，在中性和碱性条件下稳定，可开发为肠溶制剂。三七总苷［5］、人参皂苷［6］的主要吸收部位在小肠，人参皂苷Rg1、Rb1的吸收过程均为被动扩散。人参皂苷Rg1在大鼠肠道内无特定吸收部位，提示可将其设计成释药24 h的缓释系统;人参皂苷Rb1在空肠段有吸收部位选择性，提示可通过漂浮、沉降和黏附滞留技术等方式择位给药以提高其生物利用度。很多药物的吸收会受到P－gp外排作用而影响其吸收，实验表明人参皂苷Rb1为P－gp底物，受到P－gp外泵作用，在临床用药时可联合使用P－gp抑制剂以提高其生物利用度。

1.1 口服缓控释制剂

普通胶囊、片剂每天均需服用3次，为了延长给药间隔、减少服用次数、增加药物的生物利用度，考虑将其制成缓控释制剂，如周询［7］以三七总皂苷为模型药物，选择生物粘附为缓释机制，结果其体外释放较好。钟玲［8］等对三七总皂苷微孔渗透泵控释片进行了研究。对于心脑血管这种慢性疾病需长期吃药治疗的，研究其缓控释制剂有重要的意义。蔡君［9］等研究了黄芪总皂苷口腔粘附缓释片的处方筛选及体外释放度测定。

1.2 口腔崩解片

皂苷分子量较大，在胃肠道中易被破坏，吸收不好，体内生物利用度低，可制成口腔崩解片。口腔黏膜下毛细血管丰富，且直接汇总至颈内静脉，避免肝脏首过效应，增加体内生物利用度。如梁国成［10］等研究蒺藜总皂苷口腔崩解片的制备，得出其崩解时间为25 s，口感良好，由于皂苷类药物较苦，可加入矫味剂，改善口感，提高用药的顺应性。刘志承［11］等制得了血塞通口腔崩解片，在1 min全部崩解并通过20目筛。

1.3 肠溶制剂

肠溶制剂通过特定的包衣材料使药物在胃液中不溶出、在肠道溶出。赖玲［12］等用空白丸芯上药法制备三七总皂苷肠溶微丸，具有良好的体外释药性和耐酸力。研究表明，胃的强酸性环境对三七总皂苷(PNS)有降解作用，且PNS口服吸收最佳部位为十二指肠，制成肠溶微丸，以减少胃液对其的破坏，同时增加其在肠道的吸收，提高生物利用度。麦冬皂苷为麦冬抗心肌缺血的有效部位，考虑到口服容易产生强烈的胃粘膜刺激性，楼黎明［13］等研究麦冬皂苷肠溶微球对大鼠胃粘膜的影响，通过比较麦冬皂苷肠溶微球及其提取物对大鼠胃粘膜的影响，得出麦冬皂苷肠溶微球组能明显降低溃疡发生百分率、溃疡指数和胃蛋白酶活性，显示了该剂型的优势。

2 新型载药系统

2.1 微乳与自微乳

油包水型微乳作为口服药物载体具有以下优点:延长水溶性药物的释放时间而起到缓释作用;促进药物的吸收，避免首关效应，提高药物的生物利用度。灵仙新苷(AR)为分子量很大的三萜皂苷类物质，水溶性强，不易透过细胞膜，体内生物利用度低，董彩霞［14］等将 AR水溶液与油酸聚乙二醇甘油酯混合，再滴加卵磷脂和乙醇为混合表面活性剂，涡旋混匀得灵仙新苷油包水微乳。王大为［15］等用载体肠灌流模型研究灵仙新苷的大鼠肠吸收特性，结果显示其在十二指肠的吸收最好，其吸收机制属于被动扩散，可能不是P－糖蛋白底物。其微乳粒径较小、脂溶性强，能够增加药物在体内的生物利用度。韩旻［16］等研究了三七总皂苷油包水型微乳，以磷脂/乙醇为表面活性剂，分别制备了11个由PNS水溶液和不同油相组成的W/O微乳处方，多数微乳处方可提高PNS在大鼠体内的肠吸收。

自微乳释药系统(Self－Microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)是由油相、表面活性剂和药物组成的均一、澄清液体，该系统在胃肠道内或37℃环境中，自发形成粒径小于0.1 μm的O/W乳剂。SMEDDS可作为疏水性、难吸收、易水解药物的载体，口服后可与胃液接触形成载药小乳滴，增加了药物的表面积，在胃肠道均匀、快速的分布，克服了大分子物质透过胃肠道上皮细胞的障碍，提高了溶出度和渗透率使药物易于吸收［17］。孙考祥［18］等研究了人参皂苷Rh2自微乳释药系统的制备和评价，得出SMEDDS胶囊的溶出速度明显优于普通胶囊，SMEDDS的小肠吸收成一级速率过程，吸收常数显著高于普通胶囊组，说明SMEDDS可改善人参皂苷Rh2的吸收。另外，有文献报道人参皂苷Rh2体内生物利用度低的原因之一为 P－糖蛋白外排作用［19］，SMEDDS中的乳化剂有一定的降低或抑制P－糖蛋白外排作用，因此SMEDDS适合作为人参皂苷Rh2口服给药载体。

2.2 脂质体

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型小囊。皂苷水溶性好，分子量大，不易透过细胞膜，制成脂质体后脂溶性提高，利于吸收。如海参皂苷nobilisideA是从黑乳海参中提取的三萜皂苷类成分，为海参体内的主要有毒物质，具有较强的抗肿瘤活性［20］。且体外溶血试验发现nobiliside A溶液溶血性极强，浓度为 16.0 μg/mL时溶血率达100%，其溶血机制主要是与生物膜上的胆甾醇形成分子复合物，产生离子通道和大的水性孔道，造成红细胞穿孔导致溶血［21］，脂质体通过包载药物可以降低药物毒性、降低溶血作用。郭丹［22］等通过薄膜超声法将nobiliside A制成脂质体，再通过冷冻干燥将其制备成冻干制剂，在降低毒性的同时能更好的发挥其生物活性。

梁平［23］进行了人参皂苷Rg1脂质体肺部给药研究，通过对大鼠滴注Rg1脂质体和Rg1溶液对照，给药后Rg1脂质体检出人参皂苷Rg1的时间较Rg1水溶液延长，有一定的长循环作用，说明可能具有长效缓释作用;另外，人参皂苷Rg1脂质体肺部给药的相对生物利用度AUC脂质体/AUC溶液=122.67%，说明脂质体肺部给药后其在大鼠体内的生物利用度提高。

此外，以脂质体为皂苷载药途径设计剂型的还有三七皂苷脂质体、薯蓣皂苷脂质体、黄姜水不溶行皂苷脂质等等，可以制成各种剂型如片剂，糖浆剂、胶囊等。有的可以延长药物的作用时间，如薯蓣皂苷脂质体［24］。张梅［25］等通过透皮实验证明三七总皂苷为大分子结构，不易透皮吸收。徐白［26］等将三七总皂苷制备成脂质体凝胶剂，能够增加药物的皮肤直流量，提高药物在皮肤局部的生物利用度。

3 注射剂

注射剂作为一种给药方式有起效快、实用性强、耐贮存等优点，目前上市的皂苷类注射剂也很多，专利也较多。如双参注射剂、三七总皂苷注射剂、β－七叶皂苷纳注射剂、人参皂苷Rh2注射剂等。皂苷类注射剂多用于抗肿瘤及治疗心血管类疾病。心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，三七总皂苷类注射剂血塞通及血栓通大量应用于临床，其在心血管疾病治疗领域疗效显著。关于这方面研究开发的专利也较多，如秦引林［27］研究的一种冰片和三七总皂苷组成的复方注射剂及其制备方法，由陈万生［28］等开发的知母皂苷注射剂可用于治疗缺血性脑血管疾病。由于一些皂苷有溶血反应，存在安全问题，如三七皂苷注射剂已广泛应用于临床，其用量较大，但有报道部分患者出现过敏反应［29－30］，故开发成注射剂时应考虑其性质，如有毒、有溶血反应的皂苷制成注射剂时可以考虑制成脂质体，降低毒性等，如海参皂苷nobiliside A为抗肿瘤药，有溶血反应，制成脂质体能更好地发挥其生物活性。

4 其他给药方式

除了普通的胃肠道给药途径，还有肺部给药、鼻腔给药、皮肤给药系统等等。如沈央［31－32］等以薄膜分散法制备三七总皂苷脂质体平均粒径为(1546.5±321.4)nm，符合肺部给药对制粒粒径的要求，三七总皂苷脂质体经大鼠肺部滴注给药后，体内人参皂苷Rb1绝对生物利用度为70.14%，延长了三七总皂苷的血循环时间，提高了血管外给药途径的生物利用度。

5 小结

皂苷类化合物一般分子量较大，对粘膜有刺激作用，有些在体内还有溶血反应。因此在设计剂型的时候要考虑这些特殊性质，近年来对于皂苷类药物剂型方面的研究越来越多，主要集中在提高其体内生物利用度、降低毒性等方面。从已上市的皂苷类药物剂型来看，普通的片剂，胶囊剂型较多，注射剂较少，脂质体载药系统运用于皂苷类药物也已有产品上市。通过采用新技术和新辅料进行皂苷类新制剂和新给药系统的研究，极大的提高了其生物利用度和稳定性并且降低了毒副作用。皂苷类药物未来新剂型的研发重点将集中在缓控释制剂，同时非胃肠道粘膜用控释制剂和经皮给药制剂也将有所突破，这些研究成果对于皂苷类药物药效的充分发挥和新药研究必将产生深远的影响。

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