17α-羟化酶缺陷症的早期诊断与干预

王 彬，宋康兴，冯丽洁，闫文华

17α-羟化酶缺陷症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，易漏诊、误治，尽早明确诊断并及时治疗有助于减少并发症、提高患者的生活质量及改善预后。现回顾性分析我院收治的13例17α-羟化酶缺陷症患者的诊治过程，探讨早期干预措施。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2000—2012年我院收治的13例17α-羟化酶缺陷症患者为研究对象。

1.2 诊断标准 参见中华医学会第十一次全国内分泌学学术会议确定的诊断标准(2012年8月)：(1)完全性17α-羟化酶合并17,20裂解酶联合缺陷症：根据性别为女性或外表为女性的患者有第二性征不发育、原发性闭经、高血压、低血钾,皮质醇水平低于参考值,促肾上腺皮质激素(ACTH)水平反馈性增高；性激素〔雌二醇(E2)、睾酮(T)〕明显低于参考值而促性腺激素〔黄体生成激素(LH)、卵泡生成激素(FSH )〕水平增高可诊断[1]。(2)部分性17α-羟化酶合并17,20裂解酶联合缺陷症:根据患者外生殖器存在两性畸形或有自发的青春期第二性征发育及月经,或血压和血钾水平正常，结合体内可检测出17α-羟化酶，并且对ACTH兴奋试验有反应可诊断[2]。

1.3 确诊时间的计算 以初次发现患者血钾异常为起点，以确诊为17α-羟化酶缺陷症的时间为终点，计算两者的时间间隔(月)。

2 结果

2.1 临床特征及检查结果 13例患者社会性别均为女性,初诊年龄为4～29岁。2例为北京本地居民，其余居住于山西、辽宁、广西、上海等地。患者均存在低血钾、高血压；年龄>13岁者共9例，均缺乏青春期性腺发育；10例患者行肾上腺CT检查示双侧肾上腺增生。染色体检查10例为46XY,3例为46XX。对13例患者均进行了家系调查，未发现罹患本病的家系成员。

2.2 典型病例 患儿，4岁，因反复发作性乏力、头痛、呕吐6个月入院。2011-11-12来诊时发作性血压升高(130～160/90～95 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，血钾低(2.2～3.1 mmol/L)。查体：血压140/95 mm Hg,心肺无异常,双侧腹股沟均可触及1.0 cm×1.0 cm的卵圆形包块。外生殖器为女性幼稚型，尿道口与阴道口分开。实验室检查：血清皮质醇<25.7 nmol/L(0∶00测量)，7.5 nmol/L(8∶00测量)；24 h尿游离皮质醇<25.7 nmol/24 h；24 h尿17酮类固醇10.1 μmol/24 h，24 h尿17羟类固醇10.0 μmol/24 h。腹部超声在膀胱后方未探及生殖器官。肾上腺CT显示左侧肾上腺增大。染色体检查为46 XY。确诊为17α-羟化酶缺陷症、假两性畸形。外科行双侧腹股沟肿物切除术，病理回报为双侧腹股沟发育不良睾丸组织。术后给予激素替代治疗，氢化可的松20 mg/d，并行补钾、降压等对症治疗，病情稳定后出院。

2.3 确诊时间 仅2例患者在青春期前(4岁)就诊,其余11例为青春期或逾青春期就诊,平均确诊年龄为16.3岁。从发现血钾异常至确诊的时间间隔为(58.2±38.5)个月。确诊前每例患者门诊就医2～11次，住院治疗2～6次。

2.4 漏诊情况 患者及家属健康意识较淡薄，3例患者出现典型症状后数月(4～11个月)才来就诊。误诊为原发性高血压病者11人次，误诊为原发性醛固酮增多症者5人次，诊断为单纯低钾血症者3人次，误诊为局部包块者3人次。首次就诊即明确17α-羟化酶缺陷症诊断者仅1人次。

3 讨论

17α-羟化酶缺陷症使人体盐皮质激素、糖皮质激素和性激素分泌紊乱,性激素合成障碍影响胎儿期男性性器官分化，使男孩表现为女性外生殖器形态，可有假两性畸形；女孩表现为性幼稚[3]。其发病机制为编码该酶的CYP17基因突变，使肾上腺皮质醇及性激素合成受阻，ACTH分泌增加，肾上腺皮质增生[4]，皮质酮及11-去氧皮质酮合成增多，临床上可表现为高血压、低血钾、钠潴留、血容量增加。

在确诊时间方面，本研究13例患者中仅有2例4岁患者确诊较早，其余患者曾多次在门诊就医或住院治疗，从发现血钾异常至确诊有数月甚至数年的间隔。本研究设定的确诊时间是以血钾异常为起点，而患者往往在血钾异常之前就出现了症状，这意味着患者从出现症状到实际确诊的时间更长[5]。造成这种状况的主要原因是：(1)17α-羟化酶缺陷症分3种临床类型:失盐型、单纯男性化型和非经典型。失盐型和单纯男性化型又合称经典型。国外统计显示，经典型发病率为1/10 000,其中单纯男性化型占1/4,而失盐型占3/4。国内资料提示前者占2/3,后者占1/3,提示该病可能存在地区和人种的差异[6]。该病发生率低，需要一定的检查条件，这是容易漏诊的客观条件。(2)非经典型患者临床表现差异较大。可以无任何症状或症状较轻,而症状的轻重又可随时间而有所变化。由于皮质酮有一定程度的糖皮质激素活性,故患者早期无肾上腺皮质功能减退的表现。但没有出现临床症状的患者会有生化指标的异常，尿17-酮皮质类固醇检测、中剂量地塞米松抑制试验以及血浆ACTH 检测均可作为诊断17α-羟化酶缺陷症的敏感指标[7]。上述试验难以在非专科诊区实施，加之操作复杂，检验周期较长，容易造成误诊。(3)医务人员对该病的认识不足[8]，对于高血压、低血钾的患者，特别是青春期或逾青春期女性第二性征不发育的患者,应注意筛查本病。(4)明确诊断前的对症治疗容易掩盖病情。针对低钾血症、高血压的治疗在一定程度上缓解了病情，改善了患者症状，降低了患者的诊疗预期，一些患者认为治疗有效，就延缓、甚至停止了进一步的诊治。

关于本病的干预措施，目前有效的手段是替代治疗及对症治疗。一般是使用糖皮质激素抑制ACTH,进而抑制盐皮质激素的分泌,使高血压和低血钾获得缓解和控制。通常选用地塞米松,此药本身无保钠排钾作用,可更好地达到纠正高血压、低血钾的目的。应注意低盐饮食，保证富钾食物的摄取。重度低钾血症者应在严密监护下进行补钾治疗，应注意心电图T波、ST段、U波等的动态变化，观察输液过程中有无恶心、呕吐、腹痛等不适症状。此外，日常护理中应注意避免感染。17α-羟化酶缺陷症患者多为两性畸形，应根据患者外阴特点、年龄、自我性别认知度、心理及家庭社会等因素进行综合治疗[9]。46XX患者几乎无生育可能,可用雌孕激素替代疗法诱导人工月经周期，必要时可考虑辅助受孕。46XY患者应常规切除双侧睾丸以防癌变；按女性生活者对外阴进行适当整形。

患者的心理干预是一个需从多方面综合考虑的问题。患者生理上的缺陷使其产生严重的自卑感,表现为内向、困惑、孤独、厌恶、悲观、绝望等情绪。医护人员应注意保护患者隐私，尽量减少会阴部检查,必须检查时避免多人参加。增加患者与社会、家庭之间的交往，促使其积极配合治疗。对于低龄儿，家属往往存在对疾病认知的差异，应给予家属情感上支持,指导其观察患儿有无头晕、头痛、呕吐、肢体无力麻木等疾病发作的表现。多鼓励患儿，消除其自卑心理，使其兴趣爱好和言谈举止尽可能女性化，尤其注意青春期第二性征发育阶段的心理卫生。

总之，17α-羟化酶缺陷症较少见，易漏诊，对于高血压、低血钾患者，特别是伴有性腺发育异常者，应注意鉴别该病。明确诊断后，应实施多方面的早期干预，改善患者生活质量。

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