以严重低钾血症为主要临床表现的Cushing病一例并文献复习

张文君，黄泽平，王俭勤，王文革，孙化男，戴巧妮

Cushing病即促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性的Cushing综合征，是因垂体分泌过多的ACTH刺激双侧肾上腺增生，导致皮质醇分泌过多而引起的临床综合征。主要表现为满月脸、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。其低钾血症的发生率低且程度轻，发生机制与垂体性ACTH大量分泌引起高皮质醇血症有关。本文报道了1例以严重低钾血症为主要临床表现的Cushing病并复习相关文献,以提高对Cushing病患者合并严重低钾血症的认识。

1 病例简介

患者，男，56岁，已婚，因“间断双下肢水肿伴乏力1个月，加重3 d”入院。患者于1个月前无明显诱因出现双下肢中度凹陷性水肿，久立后加重，休息后减轻，当地医院门诊查血钾2.30 mmol/L，血压160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，给予对症治疗(非洛地平、枸橼酸钾及螺内酯)后症状缓解。患者于3 d前劳累后再次出现双下肢水肿、乏力、腹胀，遂就诊于我院急诊科，查血钾1.91 mmol/L，血压170/90 mm Hg，随机血糖18.0 mmol/L，给予对症治疗后收住入院。入院查体：体温36.5 ℃、脉搏95次/min、呼吸21次/min、血压160/90 mm Hg、体质指数22.9 kg/m2。无向心性肥胖、满月脸，无皮肤紫纹及色素沉着，颜面部不肿。心率95次/min，心律齐，未闻及杂音，肺部及腹部无阳性体征，双下肢中度凹陷性水肿。实验室检查：血生化示：葡萄糖(空腹)11.8 mmol/L，血钾2.00 mmol/L，二氧化碳结合率31.7 mmol/L，钙2.19 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶43 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶21 U/L，清蛋白31.3 g/L，尿素6.2 mmol/L，肌酐57.0 μmol/L。血常规示：白细胞计数7.2×109g/L，中性粒细胞分数0.7，血红蛋白124 g/L，血小板计数149×109g/L。糖化血红蛋白7.3%。三餐前、后2 h及睡前末梢血糖为8.9 mmol/L、15.7 mmol/L、14.1 mmol/L、12.3 mmol/L、19.0 mmol/L、11.6 mmol/L、13.7 mmol/L。尿常规示：糖(++)，pH 7.5，蛋白阴性，红细胞0.5/高倍视野。胸部X线及心电图检查未见异常。入院后给予降糖、降压(钙拮抗剂联合血管紧张素受体拮抗剂)及补钾等对症支持治疗，晨起静息状态下血压120～130/70～80 mm Hg，空腹血糖6.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L，住院初期在每日静脉补钾4.5 g、口服补钾4 g且未使用排钾利尿剂的情况下，血钾一度下降至1.89 mmol/L。鉴于患者存在高血压及低血钾，怀疑是否存在原发性醛固酮增多症，行血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素(AgⅡ)、血浆醛固酮浓度(PAC)检查，卧位PRA 0.39 μg/L，PAC 62.55 ng/L，PAC/PRA 160.4，均在参考范围内，随即排除原发性醛固酮增多症。进一步检查发现，24 h尿钾159.44 mmol/L，甲状腺功能检查示血清三碘甲状腺原氨酸(T3)及促甲状腺激素(TSH)水平均降低(T30.65 nmol/L、TSH 0.263 mU/L)，提示继发性甲状腺功能减退症，血垂体激素检查示皮质醇>500 nmol/L，ACTH 131.00 ng/L，尿17-羟基皮质类固醇59.8 mg/24 h，尿17-酮基皮质类固醇27.8 mg/24 h(男性参考范围分别为3.0～10.0 mg/24 h、10.0～25.0 mg/24 h)。行大、小剂量地塞米松抑制试验示：小剂量不被抑制而大剂量被抑制。影像学检查：双侧肾上腺CT示双侧肾上腺皮质增生。颅脑磁共振成像(MRI)检查提示垂体体积如常，信号不均匀，其内可见小点状长T1、T2信号影，增强后垂体呈显著不均匀强化，其内可见小范围未强化区，提示垂体微腺瘤。请内分泌科及神经外科等相关科室医生会诊，确定诊断为垂体微腺瘤(ACTH型)、Cushing病。由于患者低钾血症(1.89～2.35 mmo/L)难以耐受手术治疗，遂行颈内静脉置管中心静脉补钾(15 g/d且口服安体舒通片120 mg/d，连续20 d)，同时继续给予降压、降糖及营养支持治疗，监测尿量2 500 ml/d，血钾2.57～2.85 mmol/L。曾试用酮康唑(400 mg/d，分两次口服)以期抑制肾上腺皮质醇的合成，但因患者恶心、呕吐等消化道症状明显，且转氨酶水平增高而停用。该患者顽固性低血钾，且在住院期间合并肺部感染，左侧腰背部及腹股沟区带状疱疹，窦性心动过速，双下肢麻木及疼痛，机体消耗逐渐加重，住院40 d后家属放弃治疗自动出院，于出院后1周死亡。

2 文献复习

2.1 Cushing病与Cushing综合征 Cushing病1932年由Harvey Cushing首次提出，即ACTH依赖性的Cushing综合征，是因垂体分泌过多的ACTH刺激双侧肾上腺增生，导致皮质醇分泌过多而引起的临床综合征[1]。Cushing综合征又称皮质醇增多症，包括ACTH依赖性(约80%)和非ACTH依赖性(约20%)。前者ACTH的过度分泌主要源于垂体病变如垂体肿瘤或增生的垂体细胞(即Cushing病)，也可来自于垂体以外的组织如小细胞肺癌、胸腺类癌、胰岛肿瘤等(异位ACTH综合征，EAS)，而非ACTH依赖性Cushing综合征则因肾上腺的良性或恶性肿瘤所致。在Cushing综合征的多种病因中，Cushing病是最主要的原因，约70%的Cushing综合征系Cushing病所致，而在Cushing病的病因中，垂体ACTH微腺瘤(80%以上)是主要原因，小部分患者是由于异源性促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)过量分泌致垂体ACTH细胞增生所致[2]。

2.2 Cushing病的临床表现和生化检查 Cushing病的年发病率为1～3/百万，男女比例约为1∶3，多发生于成年人，儿童少见[2]。由于心血管并发症、感染以及精神障碍，Cushing病使患者死亡率增加。临床表现包括：(1)向心性脂肪沉积：满月脸，水牛背，锁骨上脂肪垫；(2)蛋白质消耗的表现：皮肤变薄，腹部紫纹，易擦伤，愈合缓慢，下肢肌肉萎缩；(3)骨质消耗而导致骨质疏松甚至可能骨折；(4)高血压；(5)机体免疫防御机制受损而使感染的几率增加；(6)性腺功能减退和高雄激素血症：表现为多毛、月经不规则、闭经等；(7)不同程度的精神障碍如焦虑、抑郁、易怒等[3]。Cushing病的生化检查改变没有特异性，包括低钾血症、糖耐量异常、糖尿病、血红蛋白和中性粒细胞增加，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少[4]。

部分Cushing病患者ACTH和皮质醇分泌呈现出周期性，在ACTH和皮质醇大量分泌前有一段长时间的正常分泌，因此患者Cushing病临床表现不典型[5]。此外，部分ACTH腺瘤患者无Cushing病的临床和生化表现，被称为寂静瘤[6]。

2.3 发病机制 Cushing病主要由良性且缓慢生长的垂体微腺瘤(直径小于10 mm)导致，快速生长的垂体腺瘤或腺癌罕见[7]。患者血浆ACTH和皮质醇失去生理性的昼夜节律，且对于生理性刺激如糖皮质激素及负反馈调节无应答。有研究证实，ACTH腺瘤对CRH和血管加压素(AVP)敏感度增加，CRH分泌异常可能参与了Cushing病的发病，但是Cushing病究竟是原发于垂体还是继发于下丘脑的异常(由于CRH的慢性刺激)仍然存在争议[8]。

Cushing病具有遗传易患性，可能为多发性内分泌腺瘤病的临床表现之一。多发性内分泌腺瘤病是由于脑炎病毒突变而导致的一种罕见疾病，为常染色体显性遗传，包括甲状旁腺功能亢进症、内分泌系统肿瘤和垂体瘤，其中垂体瘤主要是泌乳素瘤和生长激素瘤，5%～10%患者表现为ACTH腺瘤[9]。

2.4 诊断及鉴别诊断 Cushing病诊断比较困难，且由于ACTH腺瘤大多数为微腺瘤，因此垂体MRI辅助诊断Cushing病的敏感度较低(小于70%)，文献报道高达50%的Cushing病患者MRI无异常表现[10]。诊断Cushing病的第一步为在排除医源性使用糖皮质激素的情况下患者存在高皮质醇血症，方法为检测血皮质醇、24 h尿游离皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验以及午夜唾液皮质醇测定。由于Cushing综合征患者皮质醇的分泌失去昼夜节律，因此清晨血皮质醇检测的诊断价值低于夜间血皮质醇，夜间血皮质醇大于200 nmol/L可以诊断为Cushing综合征。至少2次以上24 h尿游离皮质醇大于220～330 nmol/24 h提示存在高皮质醇血症，但是值得注意的是，8%～15%的Cushing综合征患者24 h尿皮质醇水平正常。小剂量地塞米松抑制试验(48 h内每间隔6 h口服地塞米松0.5 mg)阳性可以排除Cushing综合征，其特异度和敏感度接近100%[11-13]。诊断Cushing病的第二步为通过检测清晨血ACTH确定是否为ACTH依赖的Cushing综合征，清晨血ACTH<10 ng/L为非ACTH依赖的Cushing综合征，大于或等于10 ng/L为ACTH依赖的Cushing综合征。第三步为Cushing病和EAS间的鉴别，可用于二者间鉴别的方法包括：大剂量地塞米松抑制试验、CRH试验和去氨加压素试验。大剂量地塞米松抑制试验为2 d内服用地塞米松8 mg/d，90%以上的Cushing病患者尿皮质醇水平下降超过50%，若患者尿皮质醇水平下降超过90%，则诊断Cushing病的特异度达到100%。CRH试验为静脉给予CRH 100 μg，若患者血ACTH增加大于50%，血皮质醇增加大于20%提示为Cushing病，其敏感度和特异度均大于90%。去氨加压素试验为静脉给予去氨加压素10 μg，若患者血ACTH和皮质醇水平均增加提示Cushing病，其敏感度为70%，特异度为85%[14-15]。对于临床表现和内分泌学检查怀疑Cushing病，但MRI无阳性发现的患者，可以从双侧岩下窦取血，若岩下窦血ACTH与中心静脉血ACTH比值大于2(或CRH刺激后大于3)则可以诊断为Cushing病[16]。

2.5 治疗 Cushing病首选治疗方法是在精确的术前肿瘤定位后实施选择性经蝶窦肿瘤切除术，目的在于尽可能地切除肿瘤并保持和恢复正常血清内分泌水平。文献报道经蝶窦手术可以使60%～90%的微腺瘤获得缓解，缓解的标准为患者血ACTH水平正常，皮质醇昼夜节律恢复正常且小剂量地塞米松抑制试验阳性[17]。对于MRI无阳性表现的Cushing病患者，经蝶窦肿瘤摘除术的缓解率较低(50%～70%)，术后复发率约为25%，术后并发症主要为垂体功能低下、尿崩症和脑脊液鼻漏[18]。

对于高皮质醇血症引起严重并发症，无法手术或术后复发的患者需要有效的药物治疗来抑制皮质醇的分泌。目前，Cushing病的治疗药物主要分为两大类：一类作用于肾上腺，主要抑制皮质醇合成；另一类作用于垂体，主要抑制ACTH分泌。前者的主要代表药物为美替拉酮和酮康唑，后者的主要代表药物为维甲酸、帕瑞肽、卡麦角林等。将来可能会有一些新药用于治疗Cushing病和Cushing综合征。国外临床试验的数据表明，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮(RU-486)可有效改善Cushing综合征患者的血压和血糖，但是关于米非司酮的治疗剂量仍然存在争议，并且由于米非司酮只是拮抗糖皮质激素受体，因此可能患者已经表现肾上腺皮质功能减退的症状，但血清皮质醇水平仍高[19]。帕瑞肽是新型的生长抑素类似物，其与生长抑素受体5(SSTR5)具有高亲和力，而ACTH细胞垂体瘤组织富含SSTR5，一项开放性临床试验表明，帕瑞肽可以使17%的Cushing综合征患者尿皮质醇水平恢复正常，不良反应包括胃肠道症状和高血糖[20]。另外，有学者提出可以仿照糖尿病和高血压的治疗策略，使用多种药物联合来治疗高皮质醇血症。研究表明，在帕瑞肽治疗的基础上加用卡麦角林可以使患者尿皮质醇的正常率从29%上升至53%，在此基础上联用酮康唑可以使尿皮质醇的正常率进一步升高至90%[21]。对于药物治疗无效的严重高皮质醇血症，有病例报道可以行腹腔镜下双侧肾上腺切除术[22]。但是对大多数患者来说，手术治疗仍然是彻底的治疗方案，临床很少长期单独采用药物治疗。

3 讨论

本例患者无典型Cushing综合征的表现，而以双下肢水肿、低钾血症及高血压为突出表现，因此最初怀疑是否存在肾脏疾病而收住我科，入院后检查排除了肾脏疾患。鉴于患者存在高血压及低血钾，怀疑是否存在原发性醛固酮增多症，行肾素血管紧张素系统(RAAS)检查排除了原发性醛固酮增多症，而血ACTH及皮质醇显著升高，尿17-酮皮质醇及尿17-羟皮质醇水平增高，小剂量地塞米松抑制试验阴性，而大剂量地塞米松抑制试验阳性，CT提示双侧肾上腺皮质增生和颅脑MRI提示垂体微腺瘤，其Cushing病诊断明确。本例患者的特殊之处在于难治性低钾性碱中毒。Cushing综合征低钾性碱中毒并不少见，但主要出现在异源性ACTH综合征，在Cushing病患者中少见，约占10%，低钾性碱中毒程度也较轻[23]。本例患者在补钾情况下血钾一度低至1.89 mmol/L，之后治疗过程中每日中心静脉补钾15 g，监测血钾2.57～2.85 mmol/L，如此严重低钾性碱中毒在Cushing病中很罕见。Cushing病患者低钾血症的原因被认为是过多的皮质醇与盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样作用。研究表明，皮质醇、醛固酮二者与盐皮质激素受体的亲和力相同，但在生理情况下皮质醇仅具有微弱的盐皮质激素样作用，在过多分泌时才导致水钠潴留和钾丢失。本例患者血皮质醇水平增高，醛固酮水平正常，血钾低而尿钾增多，提示患者低钾血症为高皮质醇血症所致尿钾丢失增加所致。高皮质醇血症是Cushing病临床症状的基础，首选治疗方法是手术摘除肿瘤，但是患者因严重低钾血症难以实施手术，必须尽快纠正低钾血症，而患者又因严重高皮质醇血症导致积极补钾效果差，此为治疗上的难点所在。药物治疗可能抑制皮质醇或ACTH分泌而有助于患者高皮质醇血症的控制，但是大部分治疗药物如帕瑞肽仍处于临床研究阶段，需要进一步的临床研究来证明药物的安全性和有效性。在本患者的治疗中曾一度试用酮康唑(400 mg/d，分两次口服)以期抑制肾上腺皮质醇的合成，但因患者恶心、呕吐等消化道症状明显，且转氨酶水平增高而停用。患者因高皮质醇血症的并发症，包括严重低钾血症、反复感染及机体消耗而死亡。

总结，Cushing病为少见病，无皮质醇增多症的典型临床表现时诊断相对较难，在遇到高血压-低血钾综合征的患者时应该开阔思路，除原发性醛固酮增多症外还应仔细排除Cushing综合征，尤其是Cushing病，行相关检查以尽早确诊及治疗。

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