中药注射剂发生不良反应的相关性研究进展

李 荣， 蒋英蓝， 曾敬怀， 姚 健

（1.泸州市人民医院药剂科，2.泸州市人民医院普外科，四川泸州 646000）

中药注射剂发生不良反应的相关性研究进展

李 荣1， 蒋英蓝1， 曾敬怀1， 姚 健2*

（1.泸州市人民医院药剂科，2.泸州市人民医院普外科，四川泸州 646000）

为预防和减少中药注射剂不良反应的发生，促进安全合理用药提供依据，结合泸州市人民医院发生的中药注射剂不良反应及查阅相关文献，主要从药品质量、患者及医护因素三个方面进行归纳分析不良反应发生的原因及对策。中药注射剂不良反应的发生与中药质量标准的高低、患者体质和认识水平、药品生产技术和医护不合理使用等因素有关。

中药注射剂；不良反应；合理用药

中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代的科学技术和方法，从中药或中药复方中提取的有效物质制成的注射剂，是我国继承和发展中医药文化的特色创新［1］。长久以来，人们认为中药注射剂无毒副作用，随着其种类的增加和临床应用的不断扩大，不良反应也有逐渐增多的趋势。2004年国家食品药品监督管理局下发了关于葛根素引起急性血管内溶血的通知，2006年7月国家药监局通知暂停鱼腥草等7个中药注射液的临床使用，还有双黄连注射液、清开灵注射液及刺五加注射液等引起严重不良反应等事件［2］。2008年卫生部出台了《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》，2010年6月，颁布了《中成药临床应用指导原则》。本文结合我院实际，主要从中药注射剂的质量、患者因素及医护因素三个方面就如何预防和减少中药注射剂的不良反应做以下综述。

1 中药注射剂的质量

中药的使用在我国有悠久的历史，中药注射剂的使用，改变了传统的给药形式，虽然国内目前也制定了中药注射液的质量标准和检验方法，但是中药成分非常复杂，影响其质量的主要因素有中药材的来源，制备工艺，附加剂，致敏原及微粒等，现具体讨论如下。

1.1 中药材的来源 中药注射剂遵循中医药理论而治疗疾病，它来源于中药材，而中药材特别讲究道地药材，不同地方的药材成分含量也有差异，取材不同，药品成分亦不同。如血塞通和血栓通，两者的有效成分均是三七总皂苷，但前者由三七芦头提取，后者由三七主根提取，因此，药品说明书的适应症也不相同，但临床上也常常作为相同药物使用［3］。

1.2 中药注射剂现行质量标准要求过低 如舒血宁注射液含有1 609余种成分［4］，但2010版《中国药典》仅以银杏总黄酮和银杏内酯作为定量检测标准；清开灵注射液由胆酸、珍珠母、栀子、水牛角等八味药组成，所含药效成分复杂，只以胆酸、栀子、黄芩苷、总氮量作为测定标准。中药注射剂对于其他很多成分的含量未作要求，也可能是引起不良反应的因素之一［5］。

1.3 中药注射剂的附加剂 中药注射剂在制备过程中，一般要加入适量的增溶剂、抑菌剂、稳定剂，而上述物质进入体内后，也会与机体发生反应生成有害物质，导致不良反应［6］。比如热毒宁注射液主要由青蒿、金银花、栀子三味中药提取而成，生产过程中加入了助溶剂、增溶剂等，这些物质也增加了热毒宁注射液不良反应的发生率［7］。因此，在中药注射剂研制过程中，应尽量减少附加剂的量。

1.4 中药注射剂中的致敏物质 研究证明，有些中药注射剂的成分本身就是强致敏物质，如多糖类、蛋白质、鞣酸等，这些物质进入人体内与机体发生反应，引起不良反应［8-10］。清开灵注射液含有的大分子蛋白质、绿原酸和异绿原酸［11］，黄芩中的黄芩素［12］，双黄连注射液中含有绿原酸［13］，红花注射液中含有红花黄色素和红花苷等大分子物质，部分大分子可作为抗原或半抗原直接进入血液，激活人体的免疫系统，易引起变态反应［14］，从而导致不良反应的发生。

1.5 中药注射剂的微粒变化 临床配伍时，由于混合药液的pH值发生了变化［15］，可使有效成分溶解度降低而析出，增加了微粒的数量，而微粒进入血管后引起微血管阻塞造成局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，导致肺部肉芽肿及栓塞，引起不良反应的增加［16］。丹参酮ⅡA磺酸钠易水解，该药品溶解度差，稳定性极易受到外界因素的影响，长期储存会有沉淀等微粒产生，会增加不良反应发生率［17］。

2 患者因素

2.1 个体因素 用药前，医生必须认真询问病史，耐心了解病人的身体状况，确定患者是否有药物过敏史，做到“辨证明、识证准、用药巧”［18］。患者年龄、体质、病理状态及基因差异的存在，使部分个体对某些药物耐受性较差或超敏，易出现过敏反应。研究表明，老年人常患有多种基础疾病，用药种类较多，肝肾血流量降低，代谢、排泄功能自然降低，更易发生不良反应［19-20］。

2.2 患者道听途说，盲目用药 有些患者住院后要求医生为其用某某中药注射液，是由于听朋友介绍使用后效果较好。殊不知，任何注射剂都应该在医生的指导下使用，患者有个体差异，对有些人有效，对另一些人则不一定适合，这主要是患者对药品知识了解不足，自我保护意识差。因此，患者不应认为中药无毒副作用而盲目使用，医生也要坚持安全用药的原则，严格按照药品说明书规定适应症使用。

3 医护因素

3.1 不合理配伍 中药注射液中含有的大分子有机物，与含有离子成分的溶媒配伍后可能会发生盐析作用而产生不溶性微粒，增加输液反应的发生率［21］，因此，药品说明书一般推荐使用5%或10%的葡萄糖注射液稀释静滴，而不选用0.9%氯化钠注射液。如血栓通、舒血宁等使用5%葡萄糖注射液稀释，其不溶性微粒明显较用0.9%氯化钠注射液稀释的要少［22-23］。曾发生过果糖注射液作为注射剂溶媒滥用的现象，果糖注射适用于胰岛素抵抗状态下或不适宜使用葡萄糖时替代葡萄糖提供能量，经肝脏代谢为乳酸而转化为能量，禁用于未诊断的遗传性果糖不耐受患者，经过处方点评及干预，杜绝了这种现象。

3.2 超药品适应症用药 临床无适应症或未辨证用药。很多中药注射液是由西医师开具，或由非纯中医的医生使用，未按照中医理论辨证而盲目用药，而是将中药功能生搬硬套在西医疾病诊断和临床表现上［24］，导致不良反应增多。如2岁儿童，诊断为上呼吸道感染，使用红花注射液引起不良反应；红花注射液功能主治为活血化瘀、消肿止痛，主要用于闭塞性脑血管病、冠心病、脉管炎、心肌梗塞，对高血脂症、糖尿病并发症、月经不调、类风湿性关节炎等有辅助治疗作用［25］；又如31岁男子，外痔，体健，生命体征正常，术前使用生脉注射液后引起严重过敏反应；生脉注射液为补益类中成药，由红参、麦冬和五味子组成，功效主治为益气养阴、复脉固脱，用于气阴两亏，使用不当会引起严重后果［26］。未辨证用药，如常有将参麦注射液应用于高血压患者，而导致心律不齐甚至血压升高的事件。参麦注射液由红参、麦冬提取精制而成，既有益气固脱、滋阴生津、养心、复脉，或增加冠状动脉血流量、降低心悸耗氧量、提高机体免疫力的作用；虽然参麦注射液对血压有双向调节作用，但临床上辨证为肝阳上亢或痰浊壅塞型的高血压患者应避免使用，否则易致心动过速甚至血压升高［27］。只有把辨病和辨证结合起来，才能提高临床疗效，减少不良反应。

3.3 用药剂量过大，疗程过长 不区分患者年龄、心肾功能等差异，一律大剂量起始用药或者超说明书规定的剂量给药等，是引起中药注射剂不良反应的又一因素。文献表明，活血化瘀类中药注射液超量使用可引起凝血酶原增加和出血［28］，调查了该院100份分别使用血栓通注射液、参麦注射液的住院病历，患者年龄在31～92岁之间，仅有5%的处方为中等起始剂量，其余给予说明书限定的最高或者超过了说明书规定的剂量，这主要是医生在用药时未按照患者年龄、体重计算用药量，从而导致了药品在体内累积而引起迟发型药疹，值得临床警惕［29］；另外，超药品说明书规定的剂量给药，会导致药品中的内毒素含有量增加，也会发生不良反应［30］。

3.4 滴注速度过快 有些医生为患者开具了过多静脉滴注的药物，为了尽快输注完毕，导致静滴速度过快而引起不良反应［31］。中药注射液的滴注速度一般控制在不超过40滴/min，活血化瘀类更应该减慢滴速，因为其对血管刺激性较大，易出现静脉炎［32］，所有的药品滴注速度过快均会引起血容量过多，导致心脏负荷过重。建议医护人员在临床上根据患者的病情、年龄、药物性质等因素调节滴注速度，加强监护。

3.5 合并用药 大多数发生不良反应的患者通常有合并用药的情况，有研究表明，在885例静脉滴注中药注射剂引发不良反应的资料中，有50例为合并用药所致，其中合并用药后发生严重不良反应的比例超过70%，并有近10%的患者死亡［33］。中药注射液的成分复杂，合并用药除了影响药品的pH［34］，还会发生氧化、水解、缩合、甚至沉淀等化学反应［35］，这些细小的微粒不易引起临床的注意，可造成输液部位血管堵塞，局部组织发炎、或对患者的心、肝、肾等器官造成损害。

4 安全合理用药的建议

4.1 提高药品质量，规范药品说明书 中药注射剂在提取、精制过程中，有可能产生变异性的物质或致敏成分［36］；在制备过程中，还会加入各种附加剂等，中药注射剂上市时间短，有很多不良反应还没有完全暴露出来，应注意长期观察其不良反应，对过敏体质的患者应慎用，这些均有可能引发不良反应。另外，药品生产企业应该及时收集药品不良反应信息，更新药品说明书［37］。因此，优化中药注射液的制备工艺，减少过敏反应物质，是医药研发人员的责任［38］。

4.2 医师应该遵照药品说明书，辨证用药 药品不良反应是指合格的药品在正常的用法用量下发生的有害反应，医师不承担法律责任，因此，开处方者应当考虑超药品说明书用药的风险性［39］。建议使用中药制剂时，对于不熟悉的药品，应该仔细阅读药品说明书“功能与主治”，结合临床诊断，按照“能口服不注射，能肌注不静滴”的原则，选择适中的剂量，遵守中病即止的治疗原则，合理用药，避免一旦发生不良事件而承担不惜要的法律责任［40］。若须超说明书规定用药，应严格按照相关规定使用。

4.3 药师要加强审方和对不合理用药干预力度 要学习和掌握中药注射剂的相关知识，及时审方发现问题；发现问题应先与当事医生或科主任沟通，对不合理用药的处方，药师有权拒绝调剂。据统计，中药注射液的不良反应大多发生在30～60 min以内［41-42］，医务人员要重点查房，加强巡视监护，了解患者用药后反应，及时处置药物引起的不良反应。药师要向医生、护士、患者宣传合理用药知识，提醒护士在输液时应慢速度滴注，提高药品不良反应的识别水平，加强重要注射剂不良反应的检测和上报工作，重视并积极处理药品不良反应事件，加强协调沟通能力。

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R969.3

A

1001-1528（2013）05-1059-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2013.05.047

2012-09-25

李 荣 （1983—），男，硕士生，从事临床药学工作。Tel：15883064576，E-mail：ronglee8820@yahoo.com.cn

*通信作者：姚 健 （1961—），男，教授，硕士生导师。