胰岛素样生长因子-1与糖尿病合并骨质疏松的关系研究进展

刘润萍，孙丽莎，陈 秋

糖尿病在全世界范围内呈增高趋势，其急、慢性并发症严重危害着患者的健康，而骨质疏松被认为是其慢性并发症之一。由于骨质疏松易致骨折，致残性高，使患者治疗和康复更为困难，加重患者经济负担。因此，应重视糖尿病与骨质疏松关系的研究。胰岛素样生长因子(IGF)-1不仅在刺激细胞分化和增殖、骨骼生长发育、骨量和骨密度维持方面起作用，还在糖尿病及骨质疏松中起关键作用。IGF-1与胰岛素敏感性密切相关，通过测定体内IGF-1的水平能更好地了解血糖及骨量的变化。本文就IGF-1与糖尿病合并骨质疏松的相关研究进展进行综述。

1　糖尿病与骨质疏松

随着糖尿病患病率增加，人们对它的认识也越来越清楚。糖尿病会造成多种器官损害，其对骨的影响可导致骨量减低、骨质疏松、骨折发生率增加及可能的骨折不愈合[1]。由于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的起病原因不同，因此影响骨代谢的因素也有所差异。目前大多数研究认为胰岛素不足是导致T1DM患者骨密度降低及并发骨质疏松的主要原因[2]。而T2DM患者的骨密度变化尚无统一认识，不同研究及试验报道的T2DM患者中骨密度变化情况存在争议[3]，发现患者骨密度测量有正常、升高或降低的趋势。但目前普遍认为骨质疏松是糖尿病的慢性并发症。

T2DM产生骨质疏松的原因可能与以下因素有关：雌激素水平下降，长期高血糖状态，糖基化终末化产物(AGEs) 的蓄积，胰岛素相对不足或胰岛素敏感性降低，糖尿病的多脏器、血管和神经病变等并发症的发生，降糖药物的使用，饮食控制等[4]。雌激素对骨代谢的作用主要是抑制骨吸收，故雌激素缺乏时骨吸收增强，可导致骨质丢失。有研究显示T2DM男、女患者骨质疏松发病率分别为38.0%和65.3%，女性糖尿病患者的骨质疏松患病率明显高于男性糖尿病患者，可能与女性的性激素水平较男性下降更多有关[5]。高血糖可导致渗透性利尿，使血清磷、钙浓度降低，而低血钙及低血镁又促使甲状旁腺功能亢进，使得甲状旁腺素(PTH)分泌增多，破骨细胞活性增强，从而使磷、钙动员增加，骨质脱钙，骨密度下降[6-7]，最终导致骨质疏松。此外，高血糖环境能抑制细胞对钙的摄取，使矿化结节中沉积的钙质减少，最终导致骨密度下降[8]。同时，高血糖抑制IGF的合成和释放，使IGF减少，而IGF可作用于骨原细胞，增强成骨细胞(OB)的活性，促进骨胶原形成，抑制骨胶原的降解。研究表明糖尿病病程越长，骨骼表现骨量丢失越明显。有研究证实，病程>10年是男性T2DM患者骨质疏松的重要危险因素[9]。同时，体外试验证实高血糖对骨细胞有糖基化和氧化作用[10]。另外，骨代谢与胰岛素抵抗有相关性，有研究证实胰岛素抵抗在T2DM及单纯胰岛素抵抗时均可致肾脏损伤和骨密度降低[11]。饮食治疗是糖尿病的基础，有些糖尿病患者过分严格地控制饮食，出现营养成分单一、饮食结构不合理的情况，使钙的摄入不足，引起骨强度下降。一项Meta分析显示，在T2DM患者中脊椎骨折的相对危险度为1.2，髋部骨折为1.7，胫骨骨折为1.3，经校正年龄、体育锻炼等影响因素后上述结果仍然存在，在男性患者中也得出了同样结果[12]。

2　IGF-1与糖尿病

IGF-1与胰岛素具有显著的结构性同源性[13]。IGF-1已被证明能通过结合胰岛素受体刺激葡萄糖在脂肪和肌肉细胞中的运输，抑制肝葡萄糖输出和降低血糖，同时能抑制胰岛素的分泌。研究表明，糖尿病患者在胰岛素不足的情况下，血清IGF-1水平很低，胰岛素治疗剂量增加。IGF-1基因缺失的患者被证明有严重的胰岛素抵抗，予IGF-1治疗后上述情况得到改善。IGF-1与胰岛素敏感性密切相关，若IGF-1合成受损，将产生严重的胰岛素抵抗。低水平血清IGF-1被证实与年龄<65岁的糖尿病患者有确切关系，年龄≥65岁的糖尿病患者未观察到这一现象。因此，IGF-1可以作为年轻糖尿病患者的检测指标。其途径可能与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-3抑制循环中IGF-1的重吸收有关[14]。动物实验证实IGF-1可以增加T1DM患者对胰岛素的敏感性，减少软骨细胞的凋亡[15]。一项对美国成年人的试验证实血清IGF-1水平可能有调节体内血糖稳定的作用，在年轻的糖尿病患者中，IGF-1有明显降低的趋势[16]。因此，IGF-1水平可以作为糖尿病早期的诊断指标，同时能反映体内胰岛素敏感性。通过对IGF-1及其结合蛋白IGFBP-1对体内血糖平衡的相关研究，可以在糖尿病治疗中提供新的思路和证据[17-19]。

3　IGF-1在糖尿病骨代谢中的作用

IGF-1在刺激细胞分化和增殖、骨骼生长发育、骨量和骨密度维持方面起非常关键的作用。近几年来，人们对IGF-1与糖尿病合并骨质疏松的关系进行了深入研究。体内很多组织可以分泌IGF-1，血液循环中约80%的IGF-1由肝脏分泌，其次来源于骨组织。骨基质中也富含IGF-1，大部分由成熟OB和OB前体细胞产生，其余则来自通过骨微结构中的小管和窦的循环及骨髓。IGF-1与其受体结合后，激活酪氨酸蛋白酶(TPK)，促进胰岛素受体底物(IRS)-1磷酸化，从而调节细胞的生长、增殖与代谢。IGF-1在OB和破骨细胞(OC)上均存在受体，平时储存于骨基质中，在骨吸收时被释放出来，是使骨形成和骨吸收达到紧密偶联最重要的生长因子。血液循环中的IGF-1水平在骨量的获得和维持上起非常关键的作用。许多研究都证实低水平的血清IGF-1是骨折发生的危险因素。在老年人中，低水平的IGF-1将增加骨折的风险，尤其是脊柱和股骨的骨折[18]。在糖尿病患者中，均已发现低水平的IGF-1[19]。有研究报道用IGF-1治疗骨折的糖尿病大鼠，可提高骨钙素水平，促进OB增殖，与胰岛素治疗效果相当[20]。许多研究提示，虽然骨密度测定是评估骨折的金标准，但是越来越多的证据显示，虽然在T2DM患者有较高的骨折发生率，但是骨密度却并未降低[21]。鉴于IGF-1在骨代谢中的作用和其早期的变化趋势，IGF-1可以提高诊断糖尿病骨质疏松的敏感性，作为预测骨密度变化的替代。有研究证实IGF-1的变化与绝经前女性骨转化标志物的逐渐减少有关[22]。IGF-1的水平变化与血钙(Ca)、血磷(PO4)、Ⅰ型胶原交联C末端肽(CTX)、骨钙素(OC)、Ⅰ型前胶原N末端前肽(PⅠNP)、骨碱性磷酸酶、脊柱骨密度(BMD)、股骨颈 BMD和髋关节BMD呈正相关，并且与年龄、体质指数、血PTH呈负相性。血糖增高的糖尿病患者IGF-1水平降低，经胰岛素治疗后血糖下降，IGF-1水平可恢复。在相同年龄，每周锻炼超过60 min比久坐的绝经前女性IGF-1水平显著偏高。低水平的IGF-1是骨质疏松的危险因素，而在糖尿病患者中此现象更为明显[17]。

随着糖尿病的发病率逐年上升，人们开始越来越多地关注其并发症的治疗，而骨质疏松作为糖尿病的一种可控可治的慢性并发症，可通过早期诊断、早期预防、早期治疗达到提高患者生活质量，减少骨折发生率、住院率及医疗成本的目的。而中医药治疗骨质疏松，有减轻患者症状、提高生活质量等优势。糖尿病属中医“消渴”范畴，主要由阴虚燥热所致，久之可导致肝肾亏虚[23]。肝主筋、肾主骨，肝肾不足，筋骨失养，则可出现腰膝酸软、不能久立，甚则腰腿骨疼痛、步履艰难等类似于骨质疏松症的表现。糖尿病性骨质疏松与中医之“筋痿”“骨痹”“骨枯”“腰腿痛”等病证类似。治疗上以扶正祛邪为原则，注重补肾、健脾、养血、益精、生髓等固本之法，兼施散寒除湿、行气活血、祛瘀止痛等祛邪之法，标本兼顾。从肾入手是治疗本病的关键，但在补肾时要注意其病机演化，初起当以补益肝肾为主，随着病程的进展则宜阴阳双补。由于本病血流瘀滞贯穿始终，活血化瘀起到重要作用。有动物实验证实中药有促进OB产生IGF-1的作用，推测该中药具有类雌激素作用，能调节IGF-1等细胞因子的分泌状态，通过复杂的细胞因子网络的相互作用达到治疗骨质疏松的效果[24-25]。这可能是中药治疗骨质疏松的机制之一。

IGF-1作为神经内分泌调节因子中的一员，其更多的效能及作用机制将被发掘和利用。目前关于IGF-1的研究大多集中在其生理病理、动物实验等方面，在临床实践中报道甚少，今后将在临床方面进行更多更深入的研究，为糖尿病和骨质疏松的诊疗提供新的方法和思路。

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