血管加压素治疗感染性休克的研究进展

周庆明 王春玲 陈 频(河北医科大学第一医院ICU，河北 石家庄 05003)

感染性休克是ICU中常见而严重的并发症，死亡率高达40% ～70%〔1〕。感染性休克时，血管过度扩张、循环衰竭、内皮功能障碍、血管通透性增高、器官功能障碍或衰竭，增加了病死率和住院时间。感染性休克患者的血流动力学支持治疗中，通常采用大量补液、较大剂量儿茶酚胺类药物作为血管活性药，以提高或维持重要脏器的灌注压。但是在感染状态时，血管对儿茶酚胺类药物的反应性降低，即使应用大剂量的去甲肾上腺素和多巴胺，血压仍得不到有效纠正，并会产生明显副作用。很多研究证实感染性休克时给予小剂量血管加压素(AVP)可以稳定血流动力学，改善组织灌注，并且可以与其他升压药物产生协同作用，减少其他升压药物的使用剂量〔2～4〕，在感染性休克的治疗中表现出良好的应用前景，但具体用药时机、AVP受体选择性、应用地位等尚有待进一步明确。

1 AVP及其类似物的药理作用

AVP是由9个氨基酸组成的小肽，在下丘脑的视上核和室旁核的神经元细胞体中合成，从下丘脑巨细胞神经元的轴突终端释放，经下丘脑垂体束被运送到神经垂体储存。它的释放受到严格的调节，并受各种因素影响，血浆渗透压升高、血容量减少、血压降低、疼痛、低氧、高碳酸血症等可以刺激其释放进入血液循环〔5〕。健康人生理情况下，血中AVP的浓度一般小于4 ng/L，但血浆晶体渗透压微小的升高即会引起AVP的快速释放，增加肾脏对水的重吸收，减少水分的排出，维持血浆渗透压稳定〔3〕。生理条件下，体内AVP维持渗透压作用的浓度一般在1～7 ng/L，发生血管收缩作用需要更高的浓度，一般要达到9～187 ng/L。它的半衰期一般为10～35 min，在肝脏和肾脏中的AVP酶的作用下被迅速降解〔6〕。

特立加压素(TP)是一种合成的AVP类似物，在体内，它被内肽酶切断，延迟释放出活性代谢产物赖氨酸加压素。相对于AVP，TP清除半衰期更长，达到50 min，药理活性由 AVP的20 min提高到6 h，V1/V2受体亲和力更高，由1.0提升到2.2，血管选择性更高，代谢缓慢，作用持久〔7〕。

AVP主要通过结合V1和V2受体而发挥作用。AVP V1受体分布在血管平滑肌，它的兴奋导致血管收缩，这一作用是通过激活磷脂酶C水解磷脂肌醇产生多种代谢产物，这些产物又作为第二信使通过多种机制增加细胞内钙离子浓度，从而易化肌动-肌凝蛋白的相互作用。有实验表明，内皮细胞V1受体激活在某些血管床如肺动脉、冠状动脉可产生血管舒张作用，可能是促进了一氧化氮(NO)的释放〔8〕。V2受体主要分布在肾集合小管，它作用于集合管主细胞水通道蛋白及其基因转录，促进水的重吸收，帮助维持渗透压和体液容量的稳定，此作用呈剂量依赖性〔9〕。此外，还可作用于OTR受体，它是AVP非选择性受体，它同时也是催产素的受体，主要分布在血管内皮细胞，作用后可产生NO依赖性的扩血管作用。亦可作用于心脏上的嘌呤能受体，后者对心脏收缩起到重要作用，通过分泌ATP，产生正性肌力作用，而不伴正性心率作用，避免了心率升高引起的氧耗增加。

2 AVP治疗感染性休克的现状

AVP应用于感染性休克的治疗时间并不长，1997年Landry等〔10〕发现感染性休克患者血AVP水平异常降低，随后发现持续输注AVP 0.04 U/min使得血浆AVP水平显著提高，血管张力和血压得以恢复，此现象被称为AVP相对不足，可能是压力反射介导的AVP分泌机制受损。最近的研究发现，感染性休克时，晶体渗透压升高不能有效刺激AVP水平增高，视上核、室旁核巨细胞神经元合成、转运 AVP的功能也发生了改变〔11，12〕。

国内外有一些小规模临床研究报道了AVP或TP应用于儿茶酚胺依赖的感染性休克，可以升高平均动脉压，减少或撤离儿茶酚胺〔3，13，14〕。一项纳入316例感染性休克患者的回顾性研究发现，应用AVP 4 U/h后，多项血流动力学指标明显改善，多种正性肌力药和缩血管药物需要量下调。虽然41.1%的患者心脏指数下降，但主要发生于那些高循环动力性患者;对正常或低循环动力患者，心脏指数保持不变或升高趋势。该研究建议:当患者需要较大剂量去甲肾上腺素(NE)(0.6 μg·kg-1·min-1)之前，早期开始应用AVP可能改善预后〔4〕。在一项名为VASST多中心随机对照研究中，入选了778例成年感染性休克患者，至少接受了5 μg/min的NE治疗。随机分为两组，治疗组接受AVP 0.01 ～0.03 U/min，NE 组接受 NE 5 ～15 μg/min，根据分组时NE用量分为轻组(NE＜15 μg/min)和危重组(NE＞15 μg/min)。结果是两组之间28 d、90 d病死率并无显著差异。结论是:在感染性休克治疗中，AVP联合NE与单独应用NE 相比，同样有效、同样安全〔18〕。

目前的感染性休克治疗指南中，AVP未被推荐为初始的血管收缩药物，应用NE“可以联用”AVP 0.03 U/min，但预期效果并不比单用NE更有效。

3 一线治疗还是最后选择

在临床实践中，AVP及其类似物常常是在其他血管活性药物治疗失败时的最后选择。临床医生不愿把AVP作为常规治疗药物可能主要是顾虑其副作用，尤其是心排出量下降、氧输送减少、肠系膜和末梢缺血。从这个角度看，儿茶酚胺类如NE、多巴胺同样存在剂量相关的严重副作用，NE剂量超过0.5 μg·kg-1·min-1被认为是死亡的独立危险因素〔4〕。而VASST研究发现AVP和NE治疗副作用发生率并无差异(10.3%vs 10.5%)，包括肠系膜和末梢缺血〔15〕。

很多证据表明，感染性休克患者中早期应用AVP而不是最后选择AVP，显示出很好的效果。对VASST的亚组分析显示:接受 AVP治疗的轻组患者，较之 NE组，28 d病死率(26.5%vs 35.7%，P=0.05)及 90 d 病 死 率 (35.8%vs 46.1%，P=0.05)均显著降低，在危重组，病死率未见明显差异，提示在休克早期，及早应用AVP可能改善预后〔15〕。

迄今为止，还没有前瞻性大样本研究评价AVP作为早期一线治疗药物的疗效。但有研究显示，与NE比较，AVP或TP作为首选药物成功逆转了低血压而没有出现明显副作用。无论是AVP还是TP治疗，都没有明显影响心脏指数、肝内血流、胃黏膜血运〔16〕。

4 AVP与糖皮质激素

对VASST研究数据的回顾性分析发现，联用AVP和氢化可的松200 mg/d显著提升血浆AVP浓度并降低28 d病死率，而没有接受激素治疗的AVP组病死率较NE组高〔17〕。在指南中，激素只是在进展性休克、对液体复苏和血管活性药物无反应时才推荐应用，提示更严重的休克(接受激素治疗)受益于AVP治疗，而轻症患者(未接受激素治疗)未受益于AVP治疗〔17〕。这明显与此前的研究结论相矛盾〔18〕。AVP与激素之间的相互作用可以描述为内源性NO合成增加抑制AVP释放，而激素可以抑制NO合成，从而提升AVP浓度〔18，19〕。

5 V1受体选择性

尽管还没有大样本的随机对照研究来对V1受体选择性所起的作用得出结论，不过，在AVP治疗脓毒症治疗中，血管收缩主要依赖于V1受体激动效应〔9〕。与AVP相比，TP的V1受体选择性更高，半衰期更长，因而对于儿茶酚胺无反应的感染性休克可能更有效、稳定血压更持久，这一点已经初步证实〔3，16〕。不过，其单剂量注射后血管过度收缩的风险也更大。

单剂注射TP所导致的血管阻力过高、心排血量下降等副作用可以通过持续小剂量输注来避免。在一项随机对照试验(RCT)研究中，持续输注 TP 1.3 μg·kg-1·h-1较之 AVP 0.03 U/min能够更有效地降低儿茶酚胺用量，升压作用也更持久。可能受益于儿茶酚胺剂量的减少，TP治疗组新发快速心律失常也是最低的〔16〕。另外，动物实验发现，高选择性的V1受体激动剂可以减少血管渗漏，而V2受体激动剂导致血管通透性增高，给予V2受体拮抗剂可以使实验动物血流动力学和脏器功能明显改善，血浆AVP水平降低〔20～22〕。虽然尚不足以下结论，V1受体激动的内皮保护作用也未确定，但进一步的研究有可能证实:选择性V1受体激动剂可能阻断感染性休克的恶性循环，即液体重新分布、水肿、组织缺氧。V2受体拮抗剂也显示出潜在的治疗价值。

6 小结

在目前的指南中，AVP推荐与其他血管收缩药物联用，而未被推荐一线使用。配合适当的液体复苏，AVP未显示出在血流动力学、微循环、器官损伤方面存在严重副作用。AVP治疗感染性休克主要依赖于其V1受体激动作用。高选择性V1受体激动剂如TP可能更有效，推荐小剂量持续输注。V1受体激动的内皮保护作用可能减轻液体外渗和水肿。选择性V1受体激动剂是否可整体改善感染性休克的预后，有待于进一步研究。V2受体拮抗剂也显示出潜在的治疗价值。

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