放射性核素显像在特发性肺纤维化中的应用进展

侯 鹏 陈 萍

放射性核素显像在特发性肺纤维化中的应用进展

侯 鹏 陈 萍

肺纤维化；放射性核素显像；综述

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，病因尚未明确。IPF好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有普通型间质性肺炎的特征。IPF是最常见的一种特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia, IIP），目前治疗尚无有效药物，预后差，患者的中位生存期为2～3年[1]。除IPF外，其他类型的IIP多对糖皮质激素或细胞毒性药物敏感，预后较好。因此，IPF的病情进展监测、疗效评估及鉴别诊断成为临床医生非常关注的问题。

目前评估IPF的病情程度及疗效的主要方法是肺功能检查，某些合并症（肺气肿、肺血管疾病及肥胖等）以及测量技术的差异可能影响肺功能检查结果。IPF的鉴别诊断主要依靠高分辨率CT（HRCT）检查[2]和外科肺活检。然而，HRCT仅能提供结构异常等解剖学信息，在鉴别诊断中提供的信息有限；外科肺活检是一种有创性检查，可能导致气胸、血胸等并发症。

放射性核素显像是将放射性核素及其标记化合物引入体内，实现脏器、组织及病变显像的方法。放射性核素显像在评估疾病活动性方面具有独特优势，同时也可作为疾病鉴别诊断的补充方法。随着高新技术显像设备的应用及新显像剂的研发，放射性核素显像有可能在IPF的研究中扮演越来越重要的角色。

1 闪烁显像

1.167Ga显像67Ga的生物特性与Fe3+相似，静脉注射后与血浆中的转铁蛋白结合，并随血液到达炎症病灶。67Ga显像是最早应用于IPF的核医学检查，能够监测疾病的活动性。Jin等[3]认为67Ga显像可以监测IPF患者肺泡炎的活性及程度。Mura等[4]研究发现虽然IPF晚期患者仍然存在炎性活动，但是67Ga显像并不能预测预后。原因可能是：①67Ga是一种炎性显像剂，而IPF患者的炎症并不是疾病的特征性标志；②炎症可能不是决定预后的主要因素。由于67Ga显像获得诊断结果较慢，且67Ga的物理半衰期长，近年来其在IPF研究中的使用逐渐减少[5]。

1.2111In-奥曲肽显像 奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物（somatostatin analogue, SSTA），SSTA可与生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR）特异性结合。SSTR有5种亚型，奥曲肽与SSTR亚型2、5的亲和力最强[6]。IPF患者肺组织中成纤维细胞能够表达SSTR，可选择性摄取111In-奥曲肽[7]。体外研究已证明奥曲肽能够调节成纤维细胞的活性[8]。Lebtahi等[7]报道指出111In-奥曲肽的摄取与肺功能指标及肺泡炎的严重程度相关。111In标记率高、稳定性好，但具有价格昂贵、标记时间长、方法复杂等缺点，难以在国内推广。而99Tcm标记具有物理特性好、标记方便、方法简单等优势，且99Tcm-奥曲肽具有较好的显像特性[9]。99Tcm-奥曲肽多用于神经内分泌肿瘤、淋巴瘤等的诊断，对于IPF的研究未见报道，随着人们对该方面研究的日益重视，以及高新技术设备单光子发射计算机断层成像术（SPECT），尤其是SPECT/ CT的投入使用，99Tcm-奥曲肽显像有望成为IPF研究中的热点。

1.399Tcm-二乙三胺五乙酸（99Tcm-DTPA）气溶胶显像 IPF后期会出现肺泡-毛细血管基底膜损伤，导致肺泡上皮通透性增加。通过99Tcm-DTPA气溶胶显像测定肺清除率可以评估肺泡上皮的通透性。然而99Tcm-DTPA气溶胶显像在IPF中的应用尚有争议，有学者认为其在预测临床过程及生存率时是有意义的[10]，但也有学者认为其可能无法预测IPF的临床过程，不能作为该病的常规检查[11]。通过核素显像测定肺清除率评估肺上皮通透性的技术虽已趋成熟，但在评估IPF患者临床过程及预后等方面还有待进一步研究。

2 正电子发射断层成像术（PET）显像

2.118F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）显像18F-FDG是葡萄糖类似物，静脉注射后在葡萄糖转运蛋白的帮助下通过细胞膜进入细胞，细胞内的18F-FDG在己糖激酶作用下磷酸化生成6-PO4-18F-FDG，由于6-PO4-18F-FDG与葡萄糖的结构不同，不能进一步代谢，而且也不能通过细胞膜滞留在细胞内，因此能够反映体内葡萄糖的利用情况。目前18F-FDG的PET检查已广泛应用于肿瘤、心血管及神经等方面疾病，在炎性疾病中的应用逐年增加。细胞的活性增强可能是肺纤维化的显著特征之一，细胞活性增强会进一步增加糖代谢。因此18F-FDG显像可以应用于IPF。

2.1.1 疾病的病情及疗效评估 目前缺乏有效的生物标记评估IPF活动性。18F-FDG的摄取可能与疾病的活动性有关。IPF临床试验中可靠的研究终点是死亡，然而死亡是一个观察时间较长的指标，这可能限制IPF治疗的研究。Win等[12]通过运用三种不同的分析方法发现18F-FDG显像在IPF研究中具有较好的重复性，可能成为未来临床试验的研究终点。Meissner等[13]首次报道了18F-FDG的PET显像在IPF中的应用，发现7例IPF患者中6例呈阳性显像，阳性显像的定义为肺组织对显像剂的摄取高于肝脏。该研究对1例患者随访发现显像剂代谢的改变与临床过程相关，表明18F-FDG的PET显像监测疾病进展是有价值的。虽然PET应用越来越广泛，但PET仍存在图像解剖定位不够清晰等不足。PET/CT将PET图像与CT图像完美融合，能够同时提供代谢与解剖信息，解决了单纯PET显像定位不清的问题。2009年Groves等[14]首次使用18F-FDG的PET/CT显像评估36例间质性肺疾病患者（其中18例为IPF），发现18F-FDG的最大标准化摄取值与肺功能指标相关，而且约3/4的患者最大标准化摄取值区域与HRCT呈“蜂窝状”改变的区域相对应。HRCT呈“蜂窝状”时证明病灶已发生不可逆性的纤维化改变，PET在该区域发现糖代谢增高，且比磨玻璃影区域明显。“蜂窝状”改变的区域代谢增高可能与成纤维细胞活性增加有关。这些发现一旦进一步证实有可能改变IPF患者现有的治疗模式，即使是HRCT呈“蜂窝状”改变的患者仍有希望进行药物调控。

2.1.2 鉴别诊断 Nusair等[15]认为18F-FDG摄取增加与间质性肺疾病中的炎症活性有关，IPF患者肺组织中较少的炎症活性可能使18F-FDG摄取减少，这一表现可以与其他有显著炎性表现的间质性肺疾病相鉴别，然而，他们研究发现两者之间的标准化摄取值无明显差别（P=0.26），甚至IPF患者比其他有显著炎性表现的间质性肺疾病患者具有更高SUV的倾向。原因可能是成纤维细胞灶参与了与糖代谢增加有关的活性过程，这与Fireman等[16]的研究一致。18F-FDG的PET双时相显像不但可以鉴别恶性肿瘤，而且可以评估炎症性疾病活动[17]。Umeda等[18]使用18F-FDG的PET双时相显像对50例IIP患者，包括21例IPF、18例非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）、11例隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia, COP）进行评估，观察早期及延迟显像的标准化摄取值，并计算2次显像的滞留指数，结果发现COP患者在早期显像中的标准化摄取值显著高于IPF和NSIP患者。早期显像的标准化摄取值界值取1.5或以上用于鉴别COP时，其灵敏度、特异度及准确度分别为90.9%、94.3%及93.5%；滞留指数界值取0或以上用于鉴别活动性的特异性间质性肺炎时，其灵敏度、特异度及准确度分别为95.5%、100%及97.8%，表明18F-FDG的PET双时相显像中的早期标准化摄取值和滞留指数在IIP鉴别诊断中是有价值的。

2.268Ga-SSTR类似物显像 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′N″,N′″-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N′N″,N′″- tetraacetic acid, DOTA）是一种联接肽的大环螯合剂，DOTA连接的SSTA不改变原有化合物的特征，化学性质稳定，易于多种放射性核素的标记，是核素标记SSTA的理想螯合剂[19]。DOTATATE与DOTANOC是DOTA螯合SSTA的两种形式。研究发现成纤维细胞灶在体外或博来霉素引起肺纤维化的鼠模型中能够表达SSTR[20]。Win等[21]对26例弥漫性肺实质疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD）患者（其中10例为IPF）行68Ga-DOTATATE与18F-FDG的PET显像，发现DPLD患者肺组织中表达SSTR，且68Ga-DOTATATE在DPLD患者肺组织内的放射性分布与18F-FDG相似。Ambrosini等[22]使用68Ga-DOTANOC的PET/CT显像评估14例间质性肺疾病患者（7例IPF、7例NSIP），发现IPF患者肺组织中68Ga-DOTANOC的摄取主要分布在胸膜下区或肺的周边区域，这与HRCT显示的病灶分布区域相对应，提示SSTR在IPF患者肺组织中过度表达。该研究者还发现只有IPF患者肺组织中有明显的显像剂摄取，NSIP患者肺组织中仅有极少量的显像剂摄取，正常人肺组织中无显像剂摄取[22]。这与既往体外研究发现肺纤维化中表达SSTR的结论一致[20]，即只有IPF患者肺组织中有显著的纤维化形成，而NSIP患者有较少的纤维化改变。68Ga-DOTANOC的PET/CT显像评估IPF患者有巨大潜力，不但可以用于筛选生长抑素治疗有效的IPF患者，而且可以对使用此类药物治疗的IPF患者进行评估。国内68Ga尚未推广应用，99Tcm-DOTANOC显像是否可以评估IPF患者将是今后国内的研究重点。

2.318F-脯氨酸显像 动物研究发现18F-脯氨酸是纤维化形成的较可靠的标记物[23]，可以在纤维化的肺组织中浓聚[24]。Lavalaye等[25]研究发现IPF患者肺组织对18F-脯氨酸呈低摄取，认为18F-脯氨酸可能不适合评估IPF患者纤维化的形成。导致18F-脯氨酸低摄取的原因可能是：①纤维化形成是一种缓慢的过程；②使用显像剂的剂量（原量）相对偏少；③18F-脯氨酸在肺组织中的浓聚可能是炎症造成的，而不是纤维化的形成引起的；④动物研究是急性的纤维化形成，与人体肺组织中慢性、稳定的纤维化形成不同。18F-脯氨酸作为PET显像剂在IPF体内研究中未获得满意的结果，但增加显像剂的量是否能够使IPF患者肺组织的摄取增加还需要进一步研究。

总之，放射性核素显像在评估IPF中具有重要的临床意义。与其他检查相比放射性核素显像（特别是PET/CT）不仅可以评估IPF的活动性，而且可以对其鉴别诊断提供依据。今后研究可从以下几个方面进行：①研制能够标记特征性病理改变的新型显像剂；②进一步发挥PET/CT或者SPECT/ CT功能显像与解剖显像相结合的优势。随着核素标记显像剂的研发，解剖与分子影像一体化设备有望成为评估IPF的新途径和新方法。

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2013-06-26

（责任编辑 唐 洁）

10.3969/j.issn.1005-5185.2013.08.022

广州医科大学附属第一医院核医学科 广东广州510120

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