聚乙二醇在药物制剂中的应用

孙 健

（北京农业职业学院，北京房山 102442）

聚乙二醇(PEG)是相对分子量在200～8000或者8000以上的乙二醇高聚物的总称，是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较小的一类水溶性聚醚，聚乙二醇常用的有PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000等。室温下相对分子量为200～600的聚乙二醇是液体，相对分子量为1000及以上者是固体。聚乙二醇在水中具有较好的溶解性和良好的与药物及其他溶剂的相容性，相对分子质量小的液体聚乙二醇可以在制剂中作为溶剂使用，相对分子力量大的固体乙二醇可以与难溶性药物制成固体分散体，以促进药物的溶出。在中国药典及英、美等许多国家药典将聚乙二醇收载为药用辅料，在制剂中应用十分广泛。为了聚乙二醇的进一步研究和开发，笔者就近几年来PEG在药物制剂方面的应用研究作一综述。

1 聚乙二醇在液体制剂和注射剂中的应用

1.1 聚乙二醇做溶剂：低相对分子量的聚乙二醇为无色液体，化学性质稳定，安全，低毒，可作为单一溶剂使用，也可以与水、乙醇、甘油、丙二醇、苯甲醇等混合作为复合溶剂使用。聚乙二醇作溶剂有三方面的作用[1]：（1）增加难溶性药物的溶解度。(2)提高遇水易分解破坏的药物的稳定性。（3）以聚乙二醇为溶剂的注射剂注射后药物在局部可形成贮库，从而延长药物作用的时间。目前已有较多药物以聚乙二醇为溶剂制备成的溶液剂或者溶液剂注射剂。溶液剂有利莫那班口服液[2]、青黛酮口服液[3]等。液体聚乙二醇对人的毒性较低，注射给药的毒性较口服用药大，尤其是高浓度和静脉注射时。

1.2 聚乙二醇起增溶作用

聚乙二醇是一类含聚氧乙烯基的高分子化合物，分子结构中含有羟基而表现出较强的水溶性，因此能够增加难溶性药物在水中的溶解度。聚乙二醇在发挥增溶作用时，还能增加制剂的稳定性，改善物理特性，矫臭矫味，减轻刺激，改善吸收，增加药理作用。如注射用阿昔洛韦标准品溶液为阿昔洛韦加氢氧化钠溶液，临用前用注射用水或葡萄糖注射液稀释。这类注射液仅能在25℃以上保存，使用，不利于运输，保存，和使用。刘天晴等人研究发现，在阿昔洛韦注射液中加入Tween-80和PEG-400时可以解决使用中存在的弊端。

1.3 聚乙二醇做稳定剂

通常难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀相的液体制剂，低相对分子量的聚乙二醇均为中等黏度液体，应用聚乙二醇能增加分散介质的黏度，从而降低药物微粒的沉降速度，同时聚乙二醇又能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性地保护膜，防止微粒间相互聚集或结晶的转型。此外聚乙二醇结构中同时具有亲水、亲油基团，可以包围在经分散的油相周围，防止油相的重新集结。如利莫那班口服液[2]，脉络宁注射液[4]均采用聚乙二醇做为稳定剂。

2 在软膏剂中的应用

聚乙二醇在软膏剂中广泛用于亲水性基质，一般常用PEG-300和PEG-400的等量熔合物、PEG-30和PEG-1500的等量熔合物，通过调节用量和种类，可得到不同硬度的基质。聚乙二醇作为软膏剂的水溶性基质具有以下几个方面的优点，（1）聚乙二醇无毒，无刺激性，不易引起皮肤过敏，（2）化学性质稳定，可长期贮存不变质（3）具有良好的水溶性，用聚乙二醇做药膏，很容易从皮肤、头发和衣物上除去。如克霉唑乳膏等软膏制剂中均采用了聚乙二醇。

3 在片剂中的应用

近年来聚乙二醇在片剂中的使用越来越广泛，它们不但可用作崩解剂、润滑剂，还可用作干燥粘合剂。PEG-4000是一种常用的粘合剂，在干燥状态下与主药直接混合，加崩解剂、润滑剂可直接压片，效果理想。如复方乙酰水杨酸片的制备[5]。孙淑英等[6]用熔融法或溶剂法将硝苯地平与PEG固体先制成固体分散物,再与亲水性高分子材料羟丙甲纤维素等制成缓释片剂，通过释放度与稳定性实验，表明该缓释片不仅能达到缓释目的，而且具有良好的稳定性。又如，以丙烯酸树脂和PEG-6000为混合载体，用溶剂法制备成盐酸尼卡地平肠溶缓释固体分散体，利用差热分析和X射线粉末衍射证实药物以分子状态分散于载体中，该肠溶缓释固体分散体性质稳定,可显著提高药物在人工肠液中的溶出速度[7]。

4 在栓剂及其它方面的应用

聚乙二醇早在1939年在美国药典中收载，开始作为栓剂基质，一般将PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000按照适当的比例配合加热、熔融可制得各种稠度和特性的基质。在体温时不溶，但在体液中能逐渐溶解，释放药物能发挥作用。使用聚乙二醇为基质的栓剂较多，例如阿司匹林栓、洗必泰栓、洗必泰碘栓等。另外PEG-2000,PEG-4000及PEG-6000，常用作难溶性药物的固体分散物载体，使药物的疗效成倍增长。此外，聚乙二醇还是一类表面活性剂，广泛用于增溶、助溶、乳化、混悬等，是药物制剂中广泛应用的赋形剂和辅料之一。

5 用作药物修饰剂

5.1 修饰蛋白药物

蛋白质药物由于具有作用专一、高效等特点，在人类健康中发挥着日益重要的作用，但如果将非人体来源的药物蛋白通过静脉注射到人体后，使机体常产生特异免疫应答，从而使药物蛋白的疗效降低，有时甚至会产生过敏反应，而化学修饰能部分或全部解决蛋白质药物的这个缺陷。化学修饰剂有醋酸酐、葡聚糖、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和环糊精等，其中以PEG类修饰剂应用最多[8]。

经过PEG修饰的蛋白药物可以延长药物的半衰期，降低免疫原性，同时最大限度保留期生物活性。同时由于分子量和交联度的增加,修饰后的药物蛋白的循环半衰期显著延长，同时一些理化性质和生物学特性也发生了改变。周笑艳等[9]用琥珀酸酐及琥珀酰亚胺两步活化的单甲氧基聚乙二醇对大肠杆菌L-天冬酰胺酶进行化学修饰,修饰反应的酶活回收率保持在40%以上，修饰酶的抗热、抗胰蛋白酶水解能力有所提高，抗原性显著下降。徐静等人报道[10]，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖，分化和活化；另外它还有刺激成熟中性粒细胞从骨髓中释放出并激活中性粒细胞的功能。G-CSF于1991年被美国FDA批准投放市场，用于治疗因化疗或先天原因导致的血液中性粒细胞减少症，具有良好的应用前景，但由于其半衰期短，需要每天静脉注射，于是人们尝试用聚乙二醇修饰G-CSF，制备长效制剂，美国Amgen公司成功研制出聚乙二醇修饰的长效G-CSF-pegfilgrastim，并于2002年上市。

5.2 修饰小分子药物

聚乙二醇初期主要用于修饰蛋白类药物，但很多小分子药物也逐渐采用聚乙二醇修饰技术，并取得了一定进展。用聚乙二醇修饰小分子药物，可以把他的许多优良性质随之转移到结合物中，能够显著改善药物的水溶性，如PEG-紫杉醇；改善药动学参数，如PEG-阿霉素，PEG-阿糖胞苷。而且，由于EPR效应，很多抗肿瘤药物通过高相对分子质量聚乙二醇修饰，能够实现肿瘤组织的被动靶向给药；同时该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液，被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。

PEG作为一种药用合成高分子材料，所有药用型号的PEG易溶于水和多数极性溶剂，具有一定的表面活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，在正常情况下,PEG十分稳定，而且毒性小，无抗原性，这些特点使得PEG在药物蛋白的修饰和缓释制剂中具有广阔的应用前景，但蛋白药物经聚乙二醇修饰后可能会造成生物活性降低及聚乙二醇修饰后药物在体内的作用机制尚缺少深入系统的研究。

[1]薛大权,王振军,肖厚平等主编，聚乙二醇在医药学领域的应用与技术.华中科技大学出版社。2011,4.第一版：37-38

[2]杨喜鸿.利莫那班或其可溶性盐的药物组合物及其制备方法和应用：中国200610091497.8[P].2007-03-07.

[3]烟台市中医院.一种青黛酮口服液或注射液及其用途：中国，200610043560.0.[P].2006-09-20.

[4]无锡杰西医药科技有限公司.一种适用于难溶性药物的药用乳剂及其制备方法：中国200410052816.5[P].2006-01-18.

[5]饶光玲，樊燕.聚乙二醇在复方乙酰水杨酸片制备中的应用[J].贵阳医学院学报，2009,34（1）：79-80.

[6]孙淑英,马萍,李秀娟等.硝笨地平亲水凝胶骨架缓释片剂的研究[J].沈阳药科大学学报,1998,15(3):157.

[7]刘善奎,钟延强,孙其荣等.盐酸尼卡地平缓释固体分散体的研究[J].中国医药工业杂志，2000,31（3）：107.

[8]朱英.聚乙二醇的应用概况[J].浙江中医学院学报2004,28，（2）:75.

[9]周笑艳，刘景晶.聚乙二醇对大肠杆菌L-天冬酰胺酶的化学修饰[J].中国药科大学学报，2000,31（3）：230

[10]徐静，倪道明，张振龙.聚乙二醇修饰蛋白质类药物的研究现状及展望[J].国外医学预防诊断治疗用生物制品分册，2004,27（2）：76.