DC-CIK治疗恶性肿瘤的进展

全玲丽 唐雪元*

（中南大学湘雅三医院血液内科，湖南 长沙 410013）

DC-CIK治疗恶性肿瘤的进展

全玲丽 唐雪元*

（中南大学湘雅三医院血液内科，湖南 长沙 410013）

近年来细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine Induced Killers，CIK）与树突状细胞（Dendritic cells，DC）共培养在临床应用中发现对各个系统的肿瘤显示出具良好的治疗效果，在肿瘤的免疫治疗中日益受到人们的重视。本文就树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞协同（DC-CIK）的作用机制、在各类肿瘤疾病中的研究进展以及接受DC-CIK治疗后的疗效指标做一综述。

DC-CIK；疗效指标；IL-18；miRNA-146a

如今，各种各样的肿瘤已成为影响人类健康的重大疾病，从肿瘤一出现人们就开始对其的治疗手段进行了各种研究，现阶段对癌症治疗的主流模式是进行手术、放疗、化疗三大手段，但治疗效果均不是很理想。因此，探索新型有效、对人体伤害作用小、更加安全的治疗肿瘤手段成为肿瘤治疗的热点。生物治疗作为癌症治疗三大常规模式之后的有效治疗手段，且能够与三大常规治疗模式协同对肿瘤进行治疗，成为肿瘤综合治疗中的重要组成部分。本文针对DC-CIK过继免疫治疗在恶性肿瘤领域的一些研究进展做一综述。

1 细胞因子诱导的杀伤细胞

CIK细胞是由血液或骨髓的单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养获得的NK样T细胞。CIK具有体外增殖速度迅速、抗肿瘤能力强、杀瘤谱广、非MHC限制性杀伤能力及细胞毒性小等优点。随着对CIK的深入研究，目前已有大量文献报道将其应用于恶性肿瘤治疗的临床研究[1]。关于CIK细胞的临床应用范围现在还处于研究阶段，其临床疗效也有待于进一步的临床实验结果。

2 树突状细胞

DC是目前所知抗原递呈功能最强的抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）。DC除了诱导抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞外，还可通过直接或间接方式影响B细胞的增殖，活化体液免疫应答，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸[2]。新近研究[3]发现DC细胞与NK细胞相互促进从而增强对肿瘤细胞的的杀伤能力。总之，多项实验证实以DC细胞为基础的生物治疗具有良好的效果。

3 DC-CIK细胞

虽然大量研究显示DC和CIK细胞有显著的抗肿瘤作用，但是在临床实际运用中却发现单独的DC或单独的CIK细胞治疗肿瘤效果并不是如我们所愿。因此，研究者将具有高效杀伤活性的CIK和具有强大肿瘤抗原递呈能力的DC联合应用于治疗恶性肿瘤细胞。

3.1 DC-CIK细胞治疗恶性肿瘤的进展

3.1.1 血液系统：陈海飞等[4]人也发现DC-CIK细胞增殖能力明显高于CIK细胞，在2.5∶1～20∶1的效靶比范围，DC-CIK细胞对K562及K562/ADM 细胞杀伤活性均高于单纯CIK细胞且杀伤能力与效靶比成正比。

3.1.2 呼吸系统肿瘤：肺癌是导致死亡的首位恶性肿瘤，全球每年有上百万人死于肺癌[5]。目前肺癌的总治愈率还不足15%，因此寻找新的肺癌治疗手段是治愈肺癌的一种重要途径。尤振宇等[6]对105例中心型非小细胞肺癌患者分别行介入化疗联合DC-CIK生物治疗（55例）和介入化疗（50例），结果发现介入化疗联合DC-CIK生物治疗的有效率和临床受益率要比单独介入化疗均要高出20%。

3.1.3 消化系统肿瘤：张成磊等[7]经不同细胞因子分别诱导出DC和CIK细胞，热休克方法处理胃癌MKN-28细胞株并制备肿瘤抗原用于负载DC，与CIK细胞共培养，结果发现效靶比为20:1时，负载MKN-28抗原的DC-CIK（Ag-DC-CIK）组对MKN-28的杀伤活性为远大于未负载MKN-28抗原的DC-CIK组和单纯CIK组，说明以热休克凋亡肿瘤细胞抗原负载的DC能促进CIK细胞增殖分化，并提高其对胃癌细胞的杀伤活性。

3.1.4 泌尿系统肿瘤：韩正祥等[8]将31例转移性肾细胞癌（renal cell cancer mRCC）患者运用RT-PCR反应检测了外周血G250 mRNA为阳性表达情况和接受DC-CIK联合化疗后外周血中G250 mRNA阳性表达情况，结果表明肾癌抗原致敏DC与CIK共培养后的DC-CIK细胞可明显提高CIK细胞对肾癌的杀伤特异性和杀伤活性。

3.1.5 其他系统肿瘤：侯金程等[9]在探讨自体DC-CIK治疗鼻腔鼻窦恶性黑素瘤的疗效观察中发现15例接受DC-CIK细胞治疗患者中，患者在治疗后临床有效率提高达86%，且能反映人体免疫指标的CD3+、CD4+T细胞和NK细胞及CD4+/CD8+比例均显著提高（P＜0.01）。

4 免疫疗效指标

4.1 IL-18

IL-18主要由巨噬细胞分泌产生的细胞因子，IL-18具有诱到Th1型细胞因子（IFN-γ）的产生，而促进靶细胞对FasL途径的敏感性，进而促进Fas-FasL途径介导的NK细胞活性[10]，说明IL-18通过NK细胞间接对肿瘤细胞进行杀伤作用。NK细胞过继治疗的方式对癌症患者有确切疗效，IL-18对NK细胞发挥全部生物学效应至关重要。因此，IL-18是一种潜在的DC-CIK疗效指标。

有临床试验表明血清IL-18水平影响着癌症患者的免疫功能。而有研究显示胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中的表达明显高于正常组织，且发现在胃癌患者体内，高浓度的IL-18可以促进肿瘤转移。因此我们推测一定浓度的IL-18具有一定的抗肿瘤作用，随着IL-18在体内的积累以及肿瘤对IL-18的耐受性加强，高浓度的IL-18对肿瘤的无杀伤效应。因此，行DC-CIK免疫治疗癌症患者后IL-18水平的变化需进一步的实验研究验证。

4.2 miRNA-146a

miRNA-146是第一个被发现在免疫系统中具有调节作用的miRNA，参与了自身免疫性疾病、肿瘤等多种疾病的发展[11]。miRNA-146家族包括miRNA-146a和miRNA-146b，分别位于5号和10号染色体上，两者仅在3’端存在两个碱基的差异[12]。目前国内外研究较多的是miRNA-146a。Wang等的研究发现宫颈癌细胞内的miRNA-146a呈高表达，但是研究表明miRNA-146a在不同的肿瘤中的表达不一，在同一肿瘤中miRNA-146a的表达趋势具有一致性，说明miRNA-146a也是一种潜在的肿瘤治疗的疗效指标。

5 结 语

目前免疫细胞疗法是研究肿瘤治疗的重要方向，在肿瘤临床治疗上具有巨大的应用潜力。但DC-CIK属于个体化治疗，存在较多不成熟的因素，如DC/CIK细胞应用比例、DC/CIK细胞回输途径、DC-CIK细胞最佳、最有效的培养技术等临床实际问题以及对免疫监测指标以及DC-CIK细胞免疫治疗标准的临床疗效评价还需进一步的探索和研究。

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1671-8194（2013）31-0059-02

*通讯作者：E-mail:18073101169@163.com