辛伐他汀与其他药物联用的相互作用

范 捷

（葫芦岛市中心医院，辽宁 葫芦岛 125001）

辛伐他汀与其他药物联用的相互作用

范 捷

（葫芦岛市中心医院，辽宁 葫芦岛 125001）

他汀类药物是目前心血管疾病药物治疗最常用的降脂类药物，能够降低患者致残致死率，其中研究和应用最为广泛的就是辛伐他汀。尽管辛伐他汀能够带来显著的临床收益，但不正确的使用也会给人体健康带来一定的风险。同时，他汀类药物经常会与其他药物合用，如果对他们之间的相互作用不够了解的话，也会给他汀类药物的应用增加风险。

辛伐他汀；药物；相互作用

他汀类药物具有良好的降脂作用，大规模实验已经证实他汀类药物可以降低心血管疾病的发生率[1]。但使用最高剂量的辛伐他汀（80mg）将会产生负面作用，尤其在与其他药物联用的时候。2011年7月，美国食品药品管理局（FDA）发布了一项新的通告，就有关使用最高剂量辛伐他汀的患者，联用其他药物的剂量进行了修改[2]。本文主要回顾了常与辛伐他汀联用药物的相互作用。

1 与辛伐他汀联用药物间的相互作用

除普伐他汀经细胞色素P450代谢外，他汀类药物主要经过肝脏代谢，CYP3A4是辛伐他汀代谢的主要同工酶[2]。因此可诱导CYP3A4生成的苯巴比妥、苯妥英钠、吡咯列酮、利福平等都可以降低辛伐他汀的浓度；而对CYP3A4起抑制作用的大环内酯类、氮杂茂类、钙通道阻滞剂、西咪替丁、柚子汁等可以升高辛伐他汀的浓度。在胃肠道、肾脏和胎盘存在着外向P-糖蛋白转运，作为P-糖蛋白的抑制剂，辛伐他汀也可以参与该转运过程。一些常用药物，如地尔硫卓，维拉帕米、伊曲康唑、酮康唑、环孢菌素等可以通过CYP3A4和P-糖蛋白两条途径影响辛伐他汀的浓度[2]。此外，辛伐他汀还可以通过作用于有机阴离子转运多肽类（OATP）、乳腺癌拮抗蛋白（BCRP）、人有机阴离子转运蛋白（hOAT）影响几条代谢途径：表达于干细胞膜的OATP可以促进肝吞噬辛伐他汀[3]，辛伐他汀非竞争性抑制hOAT调节的骨骼肌吸收有机阴离子，这可能与药物诱导的骨骼肌功能障碍有关[4]；BCRP参与组织细胞将外源性毒性物质（药物、毒物）保护机制，而辛伐他汀对这一过程起到抑制作用[5]。

辛伐他汀最常见的副作用有胃肠道紊乱、肌酸磷酸激酶（CK）升高，肌痛、肌炎，转氨酶升高、然而其潜在的最严重的副作用是横纹肌溶解[6]。体质量较轻的老年女性、有肝肾疾病、甲状腺功能减退、有CK升高既往史和家族史的患者有更高的危险性发展成肌病、横纹肌溶解[7]。有报道显示[8]横纹肌溶解多见于辛伐他汀与吉非贝齐和CYP3A4抑制药物联用；而且与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与吉非贝齐联用引起横纹肌溶解的危险性更高。吉非贝齐能够抑制辛伐他汀的糖酯化，提高其血浆浓度[9]，因此对应用CYP3A4抑制剂药物的患者，辛伐他汀不可与吉非贝齐联用。

辛伐他汀的起始剂量为每晚10～20mg，必要时可增加至40mg/日，如血脂仍未达到预期控制效果，考虑选择其他更有效的降脂治疗方法，不可继续增加到80mg；而最大使用剂量（80mg）严格限制于那些长期使用辛伐他汀（不小于12个月）而没有出现肌毒性证据的患者。有研究显示[10]服用80mg辛伐他汀比服用20mg出现肌病的危险性显著提高。

应用吉非罗齐，某些抗真菌药物（酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、某些抗生素（红霉素、克拉霉素、泰利霉素），HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮，环孢菌素，达那唑等药物，禁用辛伐他汀[11]。服用氨氯地平，雷诺嗪的患者，辛伐他汀不能超过20mg，服用维拉帕米、地尔硫卓，辛伐他汀不能超过10mg[2]，最新的FDA通告将与胺碘酮联用的辛伐他汀剂量由10mg改为20mg，阵发性房颤房扑服用决奈达隆的患者可服用不超过20mg的辛伐他汀。有禁忌或服用80mg辛伐他汀的患者应尽量选择去其他药物相互作用较小的其他他汀类药物。

地尔硫卓是临床常用的钙通道阻滞剂，是一种CYP3A酶抑制剂，主要用于心绞痛、轻中度高血压、肥厚性心肌并心动过速等症。一项药代动力学检测结果显示，地尔硫卓可以显著提高辛伐他汀药物峰浓度，半衰期延长2～5倍。几年前，人们发现氨氯地平与辛伐他汀之间也存在着药代动力学的影响，它可以限制提高辛伐他汀药物峰浓度，而不影响其降脂效果[12]。一项小规模临床研究显示[13]，两种药物分开服用与同时联用相比更加安全且效果相当，但仍需更大规模的临床实验结果支持。维拉帕米也可以提高提高辛伐他汀药物峰浓度，但就目前资料所知，二者联用出现横纹肌溶解的文献并不多，然而根据药代动力学的作用[14]，FDA依然将二者联用时的辛伐他汀剂量严格控制在10mg。

最近的一项研究[15]显示胺碘酮（CYP3A4抑制剂）与辛伐他汀联用能够显著增加发生横纹肌溶解的危险；因此有学者建议如必须二者联用时只采用低剂量（10～20mg）或不要同时应用。

目前辛伐他汀与雷诺嗪联用的研究资料较少，因后者是一类相对新开发的复合药物，主要经CYP3A4途径代谢。雷诺嗪可以提高辛伐他汀的药物峰浓度，但辛伐他汀对雷诺嗪的药物代谢却没有明显影响。目前看来只有采用大剂量辛伐他汀的患者联用雷诺嗪才会有发生横纹肌溶解的危险，因此FDA将二者联用时雷诺嗪的剂量限制在20mg。

氯吡格雷经常和辛伐他汀联合应用于冠心病患者，二者都在肝经CYP酶代谢，经氧化后，辛伐他汀活化而氯吡格雷灭活。但只有几个病例结果显示，辛伐他汀削弱了氯吡格雷引起的ADP介导-血小板聚集。然而近来一项研究显示，对稳定性心绞痛的患者行经皮冠脉介入手术（PCI）后，辛伐他汀并未削弱氯吡格雷的抗血小板作用。而且随后的一项大型研究CHARISMA经长期随访后，也并未发现二者间存在相互作用[16]。替卡格雷是一类新的抗血小板药物，近来建议与阿司匹林联用预防冠心病患者的冠状动脉的血栓形成。根据FDA的最新指南建议应用替卡格雷的患者，辛伐他汀的用量不能超过40mg，如患者服用辛伐他汀80mg治疗超过1年，则可维持原有剂量。

一些并不常用的药物与辛伐他汀联用也会出现严重的副作用，如夫西地酸、环丙沙星、奈法唑酮、埃罗替你、雷帕霉素。除环丙沙星外，这些药物联用引起横纹肌溶解最主要的可能机制是对CYP3A4的抑制作用。环丙沙星对CYP3A4的抑制作用较弱，其机制可能与ATP绑定的盒式药物外向转运有关。

值得一提的是辛伐他汀与华法林之间也存在着显著地相互作用。有三项研究结果显示[17]，应用辛伐他汀后，华法林的作用效果提高了10%～30%。尽管其中的确切机制仍不明确，但可能与华法林衰减减慢有关。

2 结 语

辛伐他汀是临床常用的一类药物，在特定情况下大剂量使用或与某些药物联用会产生严重的副作用。医务工作者要对辛伐他汀与一些常用联用药物之间的相互作用充分了解，根据最新的指南建议，以患者的实际情况为依据，认真考虑收益/危险比，实施个体化用药策略，尽量避免出现副作用。采用其他他汀类药物、低剂量应用、或暂时停药，都是简单有效的预防措施。

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1671-8194（2013）31-0288-02