血浆置换术在临床急症治疗中的应用和进展

2013-01-23 08:23王丽华朱平
中国医药生物技术 2013年6期
关键词:白蛋白细胞因子血浆

王丽华,朱平

血浆置换法(plasmapheresis)是采用清除血液中有害物质来治疗疾病的一种临床疗法。血浆置换法的基本过程是用血泵导出患者血液,经过血浆分离器,分离出血浆和细胞成分,体外去除致病血浆或选择性地去除血浆中的某些致病因子,然后将细胞成分、净化后血浆以及补充的置换液输回患者体内。目前的血浆置换法包括了单重血浆置换、双重血浆置换(DFPP)等不同的方式。血浆置换法能迅速清除患者血浆中的细胞因子、免疫复合物、抗体、抗原等致病因子,调节免疫系统,清除封闭性抗体,恢复细胞免疫功能及网状内皮细胞吞噬功能,使病情得到缓解。

1 概述

“Apheresis”一词源于希腊语,意为一种“分离技术”。该词最早被 Abel 等[1]用于描述人工的血浆交换过程。这一过程的基本操作是:血液用肝素抗凝后,通过离心分离得到细胞成分和血浆,弃去含有异常成分的血浆,将细胞成分输回到体内。随着近年血浆置换机械装置和过滤设备的改进,血浆置换应用的方式、步骤、全血分离的方法,去除的物质是一种还是多种成分,都有所变化。为此,Winters[2]在美国2012年血液学年会上介绍了美国血浆置换协会(ASFA)的临床指南。ASFA 是由医生、科学家和专职医疗人员组成的一个专业组织,目标是推进“血浆置换医学”。完成目标的困难是迄今仍然缺乏血浆置换治疗疾病的随机对照的临床试验研究。Shehata 等[3]检索了涉及血浆置换的 592 篇文章,只有 85 篇(14%)进行了随机对照试验。ASFA 组织10~12 个医生专家组成若干小组,各分配 6~10 个特定的疾病。然后根据达成的共识,为采用血浆置换治疗某一种疾病的方法提供了一个说明,发表在 Clinical Apheresis 上。ASFA 指南的修订和出版每 3年 1 次,最新的一版于2013年 6月出版。治疗性血浆置换,都是通过大容量地去除和替换血浆,去除的血浆通常为血液总体积的 1~2 倍。去除物质包括病理性抗体、免疫复合物和细胞因子。这些物质去除后,患者临床症状会出现明显的改善。但是,去除机制并不能完全解释某些疾病的长期效应。有研究表明,血浆置换不仅仅是去除了免疫球蛋白,还有另外的免疫调节作用。已经有一些 T 细胞调节免疫功能改善的报告,包括调节 Th2 转化,导致 Th1/Th2 平衡[4],抑制 IL-2 和 IFN-γ的产生[5-6]。体外培养证明血浆置换可以促进刀豆蛋白 A 诱导的抑制 T 细胞的功能。由于血浆置换是通过大量除去血浆来治疗疾病,治疗中选择适当的患者,掌握除去血浆的步骤都十分重要。影响治疗效果的因素包括提供正常的血浆成分的时机和治疗过程中使用的置换液。术前评估治疗过程中可能出现的风险,可以有所预防。

2 临床应用

血浆置换是目前治疗各种原因引起中毒的最有力的工具。这些中毒包括毒蕈碱中毒、毒蘑菇中毒、有机磷农药中毒、急性药物中毒、毒鼠强中毒、急性重金属中毒、毒蛇咬伤中毒以及食物中毒等。一旦临床明确中毒的诊断后,就应尽快行血浆置换,迅速清除患者体内的毒素。血浆置换对治疗自身免疫性疾病也是有效工具,在系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病患者的体内大多存在自身抗体,对一些用激素等免疫抑制剂效果不好且危及生命的重症患者,血浆置换往往有起死回生的效果。血液系统疾病中,自身免疫性溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征等,也可以利用血浆置换迅速清除患者体内的抗红细胞抗体,减轻溶血的发生;对血栓性血小板减少性紫癜,血浆置换是目前最有效的方法,可以迅速清除患者体内的微小血栓,挽救患者的生命。对于肺出血肾炎综合征、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、IgA 肾病、膜增殖性肾炎及移植肾的急性排斥反应、重症肌无力、多发性神经根炎、系统性红斑狼疮的神经系统损害和多发性硬化等疾病,血浆置换可迅速去除血浆中的有害物质,从而使患者快速脱离危险。急、慢性肝功能衰竭,如暴发性病毒性肝炎、药物中毒性肝损害、肝昏迷等,血浆置换可以迅速清除体内因肝功能异常而积蓄的代谢废物,缓解病情。血浆置换可以清除甲状腺危象患者体内过多的激素,并供给与甲状腺激素自由结合的血浆蛋白质,稳定病情。

近年来出现的 SARS 和 H1N1、H7N9 禽流感等重症病毒感染性疾病死亡率很高,死亡原因大都是严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多脏器衰竭。临床研究表明,引起 ARDS 和多器官衰竭的主要原因是这些病毒诱导的细胞因子风暴(cytokine storm)。所谓细胞因子风暴是机体感染后体液中多种细胞因子,如 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ 和 IL-8 等,迅速而且大量地产生,短期内免疫系统被过度激活,从而引起机体一系列的过敏反应[7-8]。临床典型的细胞因子风暴常出现在一种与 EB 病毒有关的噬血细胞综合征(HLH)中[9]。这类患者体内短期内出现大量的高水平的细胞因子,这些细胞因子激活了淋巴细胞、巨噬细胞和组织细胞,导致这些细胞在多种器官中聚集并进一步分泌细胞因子,形成一场免疫风暴。迄今,对于这些重度病毒感染尚没有可靠的治疗药物,大剂量激素治疗虽有一定效果,可是会导致严重的副作用。例如 SARS 的治疗,几乎半数患者最终发生股骨头坏死[10],一些患者终身残疾。我们抢救 EB 病毒相关 HLH合并 ARDS 的病例时,早期就采用血浆置换的方法。先输注含 5% 人白蛋白的生理盐水,其间交替使用白蛋白和生理盐水,辅以一定量的血浆,交换出 1~1.5 倍患者血浆容量的液体。临近操作结束时,将预期使用的大部分白蛋白输入,预防血容量不足。血浆置换操作连续 3 d 以上,直至临床危象改善。这种方式已经成功挽回了一些重症患者的生命。

3 置换设备

血浆置换设备可分为两大类。这些设备的设计理念是利用血液中各种组分体积和密度不同的特性,把血浆从血液中分离出来。利用血液组分体积大小分离血浆主要使用过滤器,而利用密度分离血液中的细胞和血浆则使用离心机。前者是将全血透过一定孔径的滤膜,将血浆从细胞组分中分离出来,然后将细胞再回输给患者。目前市场上已经具有各种不同配置的过滤器,但该法在美国还没有被广泛使用[2]。美国主要使用离心法分离血浆。全血被泵送到一个快速旋转的分离室后,根据各组分密度分层,密度最大的红细胞在下层,上层为血浆,中间层是血小板、淋巴细胞和粒细胞。去除血浆层,将细胞成分与血浆替代液混合,回输给患者。需要注意的是,离心后各层分界处会有一些混合成分,一些血小板可能会存在于血浆层,因此有可能造成血小板的损失。近年来,膜式血浆分离法发展了一些新技术,包括单重血浆置换法和双重血浆置换法[11]。单重血浆置换法是利用离心技术或膜分离技术分离患者血浆,在丢弃含有高浓度致病因子的血浆后,同时补充同等体积的新鲜冰冻血浆或新鲜冰冻血浆加少量白蛋白溶液。这种方法需要提供较多的供者血浆。双重滤过血浆置换法(double filtration plasmapheresis,DFPP)是用血浆分离器分离出血浆,这些血浆再通过膜孔径更小的分离器,将相对分子量大于白蛋白的一些致病因子,如细胞因子、免疫球蛋白、免疫复合物、脂蛋白等丢弃,将含有大量白蛋白的血浆成分回输至患者。利用不同孔径的血浆成分分离器可以控制血浆蛋白的去除范围。DFPP 能迅速清除患者血浆中的细胞因子、免疫复合物、抗体、抗原等致病因子,调节免疫系统,清除封闭性抗体,恢复细胞免疫功能及网状内皮细胞吞噬功能,使病情得到缓解。这是一种选择性的血浆分离疗法,与单层膜式血浆置换法相比,安全性高、适用范围广、营养物质丢失少、血浆使用量少。目前已成为临床多个学科的重要治疗手段,在血液系统疾病、肾脏疾病、结缔组织病等学科的应用在我国有较多报道[12],而美国由于FDA 准入限制反而应用较少[13]。

4 替代液

血浆置换只去除了部分血浆,通常小于患者血液总量的15%,并未完全替换患者的血浆。但是,置换的过程需要过滤大量血浆,如果不及时补充足够的体液,会导致患者机体发生严重缺血,破坏血管的收缩功能。因此,血浆置换时必须用一些替代液来补充去除的血浆[13-14]。最常见的替代液是直接从健康献血者那里采集的血浆,或者输注制备的白蛋白、免疫球蛋白等血液成分。患者血浆中去除的物质主要在血管空间内,实际去除物质的量可以通过以下的指数方程来计算:Y/Y0= e-x,其中 Y 是最终物质的浓度,Y0为初始浓度,X 是患者的血浆容量交换次数。由于患者体内的血浆被替代液稀释,一些欲去除的物质不容易完全从循环中去除。每交换 1~1.5 倍人体总容量的血浆,约 60%~70%的物质仍然存在于体内。如果更多次做血浆置换,由于每次固定有 60%~70% 的物质存在于体内,除去物质的绝对量反而变低。由于需要补充更多的替代液和抗凝血剂,还会增加并发症的风险。因此血浆置换治疗不宜超出 1.5 倍血浆容量。

5 效果评价

由于常规的血浆置换只交换人体 1~1.5 倍的血浆容量。上一节的公式 Y/Y0= e-x是假定在血浆置换过程中血管内和血管外物质没有发生交换。实际上,在血浆置换治疗结束时,除去血浆的总量和残留物质的浓度可能与预测值并不一致。例如,由于 IgG 均匀地分布在血管内外,并能在两者间移动[15]。血浆置换治疗期间,随着 IgG 的浓度在血管内降低,血管外的 IgG 可以进入血管内,导致患者血浆中 IgG 的检测浓度会大于预测值,似乎使人感到血浆置换没有达到预期效果,由此会认为应该去除更大量的血浆。但是,如果检测废液袋中的 IgG,很可能是大于预期的。由于血管内外 IgG 重新分配,血浆置换去除 IgG 可以比预期的更有效[16]。血浆置换时正常的和病理性的循环物质都会被去除,该过程是非选择性的。如果使用白蛋白替换人体等体积的大量血浆,凝血因子活性会显著降低[17],凝血功能检查可能变得不正常。FV、FVII、FVIII、FIX、FX 和 VWF因子活性都会发生显著下降。这些凝血因子的变化也不尽相同。通常血浆置换治疗后 4 h 之内,FVIII、FIX 和 VWF 活性可以恢复正常,而剩余的凝血因子在 24 h 内可以达到血浆置换前的活性水平。但纤维蛋白原在 72 h 后才可以达到66% 的血浆置换前水平。另外,抗凝血酶和一些药物代谢所必需的拟胆碱酯酶都可能在血浆置换中被去除。尽管迄今还没有明确报道,但理论上,去除凝血抑制剂可能会使患者体内容易形成血栓。而减少拟胆碱酯酶活性将导致神经肌肉阻滞延长[18]。去除和替换大部分血浆也会影响患者一些实验指标的检测结果。由于患者体内多种抗体的去除,可能在检测患者的传染病、自身抗体、同种异体抗体、酶和凝血因子的活性时,出现假阴性的结果。因此这类检测应该在血浆置换开始前收集样品。血浆置换也可以清除患者正在使用的药物。

血浆置换开始时输入的置换液仅三分之一会留到最后。因此如果血浆置换开始就用血浆作为补液,最终对患者血液成分改善的好处并不大。最好在血浆置换开始时先输入含4%~5% 人白蛋白的生理盐水。白蛋白与血浆相比,其优点是避免疾病传播和输血反应(如输血性急性肺损伤)。白蛋白比血浆渗透压稍高,因此更容易增大血管内容积,避免血容量不足。白蛋白的主要缺点是费用比较高,有些医生使用较低浓度的白蛋白,如用 70% 的白蛋白和 30% 的生理盐水,或白蛋白和生理盐水交替使用,在治疗将结束时才将大部分的白蛋白输入,可以更有效地预防血容量不足。少数疾病需要以血浆作为主要补液,例如,治疗血栓性血小板减少性紫癜用血浆来补充 ADAMTS13 蛋白和凝血因子的缺陷;防止稀释性凝血的活动性出血也需要更多的采用血浆做补液。

6 并发症

血管通路对保证血浆置换治疗成功很重要。通常每个患者都需要建立一个中央静脉导管通路。但是,加拿大血浆置换研究组发现,外周静脉通路可以成功完成 67% 的血浆置换治疗[2]。他们在治疗多发性硬化症时,96% 的患者都采用末梢血管通路,只有 4% 的患者由于无法获得外周静脉通路,难以完成治疗。另一项研究神经系统疾病的血浆置换治疗中,50% 患者只使用外周静脉通路就完成整个治疗过程[19]。研究置换过程中的并发症发生率时发现,几乎所有严重并发症都与中心静脉通路有关。在早期的研究中,中心静脉导管并发症发生几率为 17%[20],其中 6.14% 比较严重,需要住院治疗或重点治疗。最近的研究报告指出,并发症发生率为 4.75%~36%[21],其中大多数比较轻微,容易处理[14]。另外,为了防止血液凝结,在置换设备中会使用抗凝剂——柠檬酸,这可能导致患者发生低钙血症,造成感觉异常。

7 结语

血浆置换是通过大量去除血浆的方式来治疗各种疾病,对于重症病毒感染导致的呼吸窘迫综合征和多器官衰竭可能有更多的应用前景。血浆置换作用机制是能够迅速去除血浆中的有害物质,通过免疫调节效应起作用。血浆置换过程是安全的,大多数的反应和并发症轻微,容易治疗,且持续时间短。血浆置换将会成为临床治疗的有力工具。

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