PDT的副作用及其防治

侯 乐 谢立科 唐由之 肖文峥 张明明 郝晓风 谢万坤

光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种选择性损伤疗法，最早用于恶性肿瘤的诊断和治疗，上世纪末被应用于临床封闭脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），并逐渐引入到许多眼底病的治疗当中。本文对目前PDT应用中所发现的问题及针对相应问题所作出的改进进行简单介绍。

1 PDT的主要应用范围及不足之处

PDT由于其组织选择性好、对微血管组织的损伤作用强和全身副反应少等特点，曾被认为是治疗多种CNV相关眼底病的首选疗法，并主要应用于年龄相关性黄斑变性（age related macular degeneration，ARMD）、息肉样脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）、病理性近视（pathologic myopia，PM）和中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）的治疗中。但是经过几年的随访观察及临床研究，发现PDT也有不可忽视的副作用。

1.1 视力不改善甚至降低

研究发现，PDT虽然能有效地减慢湿性ARMD病程，但其几乎不能提高视力〔1〕。Kürzinger GR等人在PDT对有隐匿性新生血管的ARMD疗效研究中发现，PDT能稳定却不能提高湿性ARMD患者的矫正视力〔2〕。Keane等人报道了1例ARMD患者在PDT治疗后出现了急性的视力下降〔3〕。同时，有研究表明，应用PDT治疗病理性近视长期疗效明显低于贝伐单抗（bevacizumab），并且在PDT治疗2年后，视力较治疗早期明显下降，与未治疗前的基线视力无明显差异〔4-5〕。

1.2 对脉络膜和视网膜的副作用

1.2.1 严重的脉络膜局部缺血和萎缩：CSC伴有浆液性视网膜色素上皮脱离（pigment epithelium detachment,PED），或慢性CSC患者经PDT治疗后，虽然PED及浆液性视网膜神经上皮脱离复位，但其激光治疗区域出现严重的脉络膜局部缺血并导致视力下降〔6〕。对于需要多次PDT治疗的CNV相关眼底病，反复的PDT治疗会增加永久性脉络膜萎缩的风险〔7〕。

1.2.2 视网膜下/脉络膜上出血：部分PCV患者在PDT治疗不久后出现大量的视网膜下/脉络膜上出血〔8〕。

1.2.3 黄斑裂孔：有病例报道，在PDT治疗ARMD脉络膜新生血管20 d后出现黄斑裂孔。在这之前先发现有玻璃体后脱离。作者认为，PDT后黄斑裂孔归责于脉络膜隆起导致的中心凹裂开，并由于激光引起的中心凹切线方向的牵拉或黄斑囊样水肿而加重，最终导致了黄斑全层裂孔〔9〕。

1.2.4 视网膜毒性：虽然与其他激光相比较，PDT能更好地保护视网膜组织，但动物实验表明PDT对视网膜仍有一定程度的损伤〔10-12〕。大多数CNV病人需要多次治疗，因此，累积的损伤就十分让人担忧了。Turkuoglu等人认为，PDT和只注射维替泊芬（PDT第二代光敏剂）都会导致一氧化氮（NO）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）在视网膜中水平的增加，而这可能导致视网膜中毒。其中NO是由精氨酸经一氧化氮合成酶氧化后产生的。少量的NO能调节生理功能，但过量会引起组织损害。已有实验表明NO对光感受器有毒性作用〔13-15〕。而MDA作为稳定的多不饱和脂肪酸氧化降解反应产物，其被广泛的接受为自由基形成的标准〔16〕。在临床中，与光敏剂浸润相关的氧自由基的突然增多能导致单眼CNV病人对侧眼的组织损伤〔17-18〕。近期美国学者进行了有关维替泊芬效应的体外细胞实验。实验中分别给予原代人巩膜成纤维细胞（human scleral fibroblasts，hFibro）、原代人小梁网细胞（human trabecular meshwork cells，hTMC）、原代猪小梁网细胞和人视网膜色素上皮细胞系（ARPE-19 cells），采取单独维替泊芬、单独PDT激光和维替泊芬合并PDT激光干预治疗，通过线粒体酶活性来测定上述细胞活性。结果发现单独PDT激光干预组4种细胞均无显著死亡，单独维替泊芬干预组4种细胞有轻微但无统计学意义的细胞活性降低，维替泊芬合并PDT激光干预组4种细胞有显著的细胞活性降低〔19〕。

1.2.5 视网膜下纤维化（subretinal fibrosis，SRF）或视网膜色素上皮缘退缩：J M Ruiz-Moreno认为虽然较低最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）的PM 患者在经 PDT治疗后较易发生SRF，但极少因此引起BCVA降低〔20〕。Pece A认为PM患者PDT后可能出现视网膜色素上皮缘退缩，但发生率低〔21〕。

1.2.6 视网膜色素上皮层撕裂：伴有PED的慢性非典型性CSC患者经PDT治疗后虽然视力提高，但其色素上皮层出现大的新月形视网膜色素上皮层撕裂。同时，报道指出，对于已有色素上皮层脱离的PCV患者，即使将PDT光线流量降低50%也会导致视网膜色素上皮层撕裂〔22〕。

1.2.7 黄斑中心凹下渗出：Arman等人报道了3名眼内肿瘤患者（最佳矫正视力分别为 20/20、20/60、20/20）在接受PDT疗法后几天内均出现视力下降，OCT检查发现黄斑中心凹下进行性渗出。3周到4个月后，视网膜渗出均完全吸收并且最佳矫正视力恢复到20/20，1名患者主诉有永久性的旁中心环形阴影遮挡，其余2名患者无特殊不适〔23〕。除了上述报道外，脉络膜新生血管膜（CNVM）和PCV等其他患者也均有相关报道〔24-27〕。

1.3 对全身的副作用——增加死亡率、心肌梗塞的风险

美国学者对146 942名ARMD患者进行了队列回顾研究发现，经PDT治疗患者死亡率的风险比为0.85，99%的可信区间为[0.75，0.95]；其心肌梗塞的风险比为0.73，99%的可信区间为[0.58，0.92]。 明显高于使用抗-VEGF 疗法患者〔28〕。

1.4 疗效的个体和种族差异

对于PM患者，PDT的疗效存在个体和种族差异。高加索人个体间的差异，可能是由凝血平衡基因多态性与不同的CNV对PDT应答性之间存在遗传相关性引起的〔29〕；而亚洲人种族间的差异，可能归因于视网膜色素上皮层中较多的色素，能提供可能的保护作用〔30〕。

2 PDT相关联合疗法

虽然PDT存在上述不足，但其仍具自身的优势。并且，CNV是一个不完全清楚的、动态的、多因子的过程。显而易见，对于多因子疾病单一疗法不是最佳的选择〔18〕。基于上述原因，有学者提出了联合疗法，并在ARMD中取得了较好的疗效，同时由于两者的互补，目前还没有发现明显副作用。

2.1 PDT联合抗-VEGF疗法

已有有力的基础研究预示PDT与血管生成抑制剂能互补对方的缺点。PDT通过改善反应程度，能减少玻璃体腔内注射血管生成抑制剂的频率；血管生成抑制剂能通过抑制VEGF的增量调节来增加PDT的效能〔31〕。目前主要的抗-VEGF的药有以下两种：兰尼单抗（ranibizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）。

2.1.1 PDT联合玻璃体内注射bevacizumab：联合疗法组12个月后的疗效优于单纯PDT组，并且需要较少的治疗次数〔32〕。

2.1.2 PDT联合玻璃体内注射ranibizumab：同一天内注射ranibizumab与行PDT治疗，患者耐受性良好，84%的患者在24个月内视力稳定或有提高〔33〕。2型单纯型黄斑毛细血管扩张症患者在24 h内同时行低流量PDT联合ranibizumab治疗后，最佳矫正视力有改善并在3个月的随访中保持稳定〔34〕。

2.2 三联疗法——PDT、曲安奈德和抗-VEGF联合疗法

回顾性研究发现：在1年的随访期内，三联疗法，即玻璃体腔内注射bevacizumab+眼后Tenon囊下注射曲安奈德+低流量 V-PDT（verteporfin photodynamic therapy），对视力提高和视网膜厚度减少有效，并且不需要后续的治疗〔35〕。同时，Becerra等人也认为，三联疗法——PDT+玻璃体内注射曲安奈德+玻璃体内注射抗-VEGF药物能延长作用时间并能提高疗效〔36〕。但还需要更多研究来明确三联疗法的疗效。

3 靶向给药载体

目前临床上PDT主要的光敏剂药物名为维速达尔，其主要成分为维替泊芬和其外包裹的中性脂质体。最近有学者提出以阳离子脂质体（cationic liposome，CL）作为靶向给药载体包裹维替泊芬 （verteporfin encapsulated in cationic liposomes,CL-VTP）的设想并进行验证。前期研究发现CL能与激活的内皮细胞特异性结合，可以与诸如荧光素、吲哚菁绿等荧光基团结合，能在激光诱导CNV小鼠模型的活跃的血管源性损伤处蓄积。同时，CL作为药物传递系统已经应用于肿瘤治疗中的抗血管生成药物上。基于以上研究基础和假设，进一步研究发现CL-VTP具有与维速达尔相同的效应，但其副作用更小。这可能与CL只蓄积在CNV处有关，而在以前相关试验的兔模型维速达尔的实验中，研究者在脉络膜、PRE一直到光感受器外节都能检测到维速达尔〔37〕。

目前，在临床上PDT由于其价格昂贵、疗效不明确、需多次治疗等原因并不作为首选疗法。联合疗法为PDT在临床的应用提供了新的思路和方向，关于其短期及长期疗效等方面的进一步探讨，将为联合疗法在临床的推广应用寻求依据。

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