从“覆取微似汗”看缺血后适应与药物后适应

张艳虹，徐凤芹

随着冠状动脉介入手术的广泛应用，如何减轻再灌注损伤成为关注焦点，缺血后适应与药物后适应被提出后，逐渐得到动物实验及临床研究的支持。本文从中医角度阐述了缺血后适应的理论依据，并对如何运用中医治疗联合缺血后适应减轻再灌注损伤提出初步设想。

1 缺血后适应的提出与作用机制

2003年Zhao等［1］首先发表了关于缺血后适应的研究报道，证实用犬缺血再灌注模型，在冠状动脉再灌注开始时进行短暂、重复的开通与再闭，随后恢复冠状动脉血流，最终可限制梗死范围、减轻缺血心肌组织的水肿和中性粒细胞积聚、改善内皮细胞功能；并发现在限制梗死范围与改善内皮细胞功能方面与缺血预适应有近似的效果。Zhao等［1］将这种与缺血预适应相对应的对缺血再灌注心肌的保护作用称为缺血后适应。相对于不易实施的缺血预适应，缺血后适应在介入术后易于进行，可控性强，具有极高的研究价值，其后该理论在多种动物模型实验中得到证实，并在临床试验中得到印证。对于在手术操作中再灌注与闭塞的循环次数及每次的循环时间，目前仍无统一的方案发表，多数研究者的共识是循环3次～6次，每次时间控制在10 s～30s，其对心脏的保护作用是可以肯定的［2］。

缺血预适应的作用机制尚未完全阐明，现有研究结果显示它是一个多因素参与的复杂过程，包含了减少机体氧自由基产生，

抑制组织线粒体内的钙超载及减轻血管内皮功能失调等被动机制，也含有激活一些机体自身的保护机制，如再灌注损伤生存激酶（RISK）、一氧化氮（NO）及活性氧簇（ROS），K＋ATP通道等被激活的主动心肌保护机制是现在研究的重点。

2 药物后适应的提出及研究

药物后适应的理论是Tsang等［3］在对缺血后适应的研究过程中提出的，研究者发现在心肌缺血后再灌注开始前较短的时间内给予某些药物可减轻随后的缺血再灌注损伤，发挥心脏保护作用。相关研究证明，在再灌注时给予腺苷、促红细胞生成素、缓激肽、胰岛素、利钠肽、他汀类及挥发性的麻醉药等都可以通过激活RISK途径减少心肌梗死面积。药物后适应因为药物的选取及使用时间和使用方式都对再灌注的影响重要，现均为单纯成分的西药研究，这些药物已用于对减弱致命性再灌注损伤的研究，可为将来在临床应用提供依据。

3 缺血再灌注手术前后的中医病机转变

随着临床上实施经皮冠状动脉内介入治疗（PCI）的患者逐渐增多，对缺血再灌注手术前后的中医病机分析有了一定的认识。陈可冀等［4］认为冠心病的主要病机为“心血瘀阻、血脉不通”，其后又提出“瘀毒内蕴，瘀毒致变”的假说［5］，使得活血解毒法成为治疗冠心病的主要方法，他认为冠心病稳定期为“瘀毒内蕴”，在经历一个量变到质变的过程后，最终坏血伤脉，变发急性冠脉事件。以PCI手术患者为例对再灌注前后进行病机分析，术前患者以胸痛剧烈，痛有定处，烦躁不安，口唇紫暗，舌黯，苔黄腻或白腻，脉涩沉弦为多见，为毒瘀阻络，兼夹痰、湿等邪。术后则表现有异，多数患者表现为胸痛明显缓解，但少气懒言，面色恍白，乏力，纳差，汗多，舌淡黯苔白，脉细弱等本虚症状；部分患者可先有发热、心胸烦闷，舌红苔黄，脉数等热毒症候。考量前者为术后标实症状缓解，虚证显现，手术耗伤正气故虚证更加突出［6］，后者出现的病机可为患者正气尚存，邪气亢盛，气血不调，瘀毒阻络，其后随着正气的衰弱，热毒症状消失而以气虚阳虚症状为主，甚至是大气下陷和中气下陷症状［7］。

对于缺血再灌注术后患者的中医病机变化，不同学者的认识同中存异。其共同的认识是再灌注手术是一种侵入性治疗，会损伤人体正气，陈可冀等提出介入手术属外源性损伤，其病理过程与中医的心脉痹阻，心脉不通有雷同之处，亦属于血瘀证范畴，术后气虚证加剧，血瘀证较前改善，故应补气活血［8］。笔者认为从中医理论分析，再灌注手术直接开通闭塞的血管，可视为药性极为峻猛的“破血药”，中药上认为此类药物药性峻猛，易耗气、动血、伤阴，故阴血亏虚，气虚体弱者应慎用。本证患者本有心气不足，胸阳不振，故经受再灌注手术后，正气亏耗更甚，本虚症状明显。对再灌注损伤的分析目前较少，一观点为阴盛格阳，阴阳格拒；认为再灌注之前缺血心肌的病机是阳虚阴盛，且缺血时间越长，阳虚阴盛越重。再灌注之时缺血心肌阳气骤然来复，一方面是阳虚阴盛已极，另一方面是阳气骤然来复，极易形成阴盛格阳、阴阳格拒的病机。尤其是在阳气骤然来复的最初一瞬间，阴阳格拒最为严重，故再灌注早期更易造成再灌注损伤［9］。一观点为气虚血瘀，内有浊毒，认为心气虚衰，无力帅血运行，血行不畅，而致血瘀。再灌注后首先出现心律失常，中医的描述为“脉结代”为血瘀证的典型证候之一。手术使心体骤损，心气暴衰，必然引致脏腑功能、气机升降、水液代谢的严重失调，体内毒物不能及时排除，因而蕴积体内，浊毒内生［10］。针对再灌注治疗的利弊，有学者提出应审慎对待合理应用介入治疗的手段，包括把握好介入治疗的适应症，合理应用辅助检查诊断冠状动脉疾病，结合活血化瘀药物等相关方药治疗，权衡获益与风险探寻适合的治疗策略等，使患者得到最大的治疗获益［11］。针对“瘀毒致变”的假说提出的在冠心病稳定期对“瘀毒内蕴”高危患者采用活血解毒治疗大法在出现急性冠脉事件之前进行预防性治疗更是体现了“未病先防”、“既病防变”的中医优势。

4 以“覆取微似汗”为代表的治疗原则

在《伤寒论》中，一些细节值得我们注意，如桂枝汤证方后注“……温覆令一时许，遍身似有汗者益佳；不可令如水流离，病必不除”，这里强调了张仲景驱邪不伤正的治疗原则。桂枝汤针对太阳中风证，风邪在表，治疗时应解肌表风邪，需小发汗、“微似汗”，若“令如水流离”即为大发汗，则伤津而阳虚。再如十枣汤的组成和服法，因为方中三味药均为攻逐水饮的峻猛之药，故以大量大枣，先煮烂后纳药末，且要“强人服一钱匕，羸人服半钱……得快下利后，糜粥自养”，张仲景分别采取了加入大量甘缓养胃的大枣同服，按照不同体质分剂量服用及服药后喝粥以养胃气等多重方法已达到驱邪不伤正的目的。《金匮要略·虚劳》中治疗虚劳干血的大黄蛰虫丸则“缓中补虚”，丸中伍有虻虫、水蛭、蛰虫等多味破血药物，但由于本证虚劳为本，虽急则治其标，但不能骤泻，故提出缓中之法：配以地黄、芍药、甘草等滋阴养血；成药以丸剂，缓和药性；和丸如小豆大，每次少量服用，即每次小剂量服用。张仲景从细微处指出辨证施治尤其是治疗本虚标实证时要尽量做到驱邪不伤正。

5 从“覆取微似汗”看缺血后适应与药物后适应

缺血后适应这种保护作用的获得在手术操作中非常简单，即在再灌注开始时进行数次短暂、重复的开通与再闭，如果将再灌注治疗视为一味峻猛的破血药，那么这种开通与再闭的操作则可视为分次小剂量给药，或者是通过制炼使药性和缓如成丸或成散，是为“减毒”。这样操作的目的即为驱邪不伤正，与“覆取微似汗”的目的一致，即为在“服药”过程中，通过可操控环节，尽量缓和“药性”，使邪去正不伤，或少伤。对于现有的药物后适应研究，仅有单纯西药的实验证据存在，但实验证明，再灌注开始短期使用的具有心肌保护作用的药物均是通过激活机体自身的主动保护机制如再灌注损伤生存激酶途径起作用，而这种激酶途径在体内的自我保护机制，与中医正气的范畴不谋而合。

从张仲景在多方多证的治疗中运用多种方法减轻驱邪过程中对正气损害的经验看，将缺血后适应与药物后适应联合应用是可以同时运用的，而将运用中药在再灌注围术期进行联合治疗也是一项可行的实验研究。根据再灌注损伤的中医病机分析补益心气，温通心阳为主，活血解毒化痰为辅，是为“欲攻之，当随其所得而攻之”，根据术前不同的标实症状的轻重变通使用，使正气不虚邪气不盛，令缺血后适应与药物后适应对心肌的保护作用最大化。

6 已有的相关实验证据

在缺血后适应的基础上加用中药治疗的研究目前不多，且发表的结果尚局限于动物实验。但实验均证明加用中药治疗的缺血后适应效果相对单纯手术方法干预更好。梁玉兰等［12］在银杏达莫注射液对兔缺血后适应心肌保护作用的实验中发现，缺血后适应联合应用银杏达莫注射液，可以产生协同作用，加强缺血后适应对心肌的保护作用。张大武等［13］在观察益气活血中药联合缺血后适应保护缺血再灌注大鼠心肌损伤机制的实验中证实，益气活血中药可加强缺血后适应对再灌注大鼠心肌的保护作用，其机制可能与抑制心肌组织Toll样受体2、4以及其下游促炎性细胞因子的表达有关。张蕾等［14］在观察活血解毒中药伍对大鼠缺血后适应心肌组织的保护作用时发现，活血解毒中药配联合缺血后适应可显著减轻再灌注所造成的炎症反应及氧化应激，抑制心肌酶的释放，减小动物心肌梗死面积，保护心肌组织。张大武等［15］在芎芍胶囊联合缺血后适应对大鼠缺血／再灌注心肌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及肿瘤坏死因子（TNF-α）的影响研究中发现，芎芍胶囊可加强缺血后适应对缺血再灌注大鼠心肌的保护作用，其机制可能与抑制 MCP-1、TNF-α表达和炎性细胞浸润有关。

综上所述，缺血后适应及药物后适应可用中医驱邪不伤正的理论诠释，根据对再灌注损伤的病机理论分析，可以将缺血后适应及药物后适应与中医治疗相结合，从而对再灌注心肌取得更大的保护作用。

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