天花粉蛋白在妇产科临床应用进展

姚红丽 仝进毅 杭州市第一人民医院妇产科 杭州 310006

天花粉蛋白（trichosanthin，TCS）是从葫芦科植物栝楼的块根中分离纯化得到的一种碱性蛋白，属于I型核糖体失活蛋白，为我国传统中药“天花粉”的有效成分。研究发现，天花粉有抗肿瘤[1]、抗病毒[2]、抗真菌[3]的作用；可抑制艾滋病病毒在感染的免疫失活细胞内的复制繁衍，起到调节免疫功能的作用[4]。本文主要就天花粉蛋白在妇产科领域的应用作一综述。

1 异位妊娠

异位妊娠是妇产科常见的急腹症，指受精卵于子宫体腔以外着床。按其着床部位可分为以下4类：①输卵管妊娠：最常见，输卵管切除或部分切除术是其常用方法，但是对于需保留生育功能者并不适用。因此，保守治疗对于有生育要求者成为首选。目前临床主要用药为甲氨蝶呤（MTX），MTX是一种细胞毒性药物，可抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收[5]。但是，该药副反应如恶心、呕吐等胃肠道反应、黏膜溃疡、骨髓抑制、药物性皮炎、脱发、皮疹等较严重，难以被患者接受。董少华等[6]比较TCS联合米非司酮及甲氨蝶呤（TMX）联合米非司酮两种保守治疗方法治疗输卵管妊娠，发现TCS组成功率为90.0%，略高于MTX组的89.6%；其不良反应显著轻于MTX组，绒毛膜促性腺激素（HCG）下降天数分别为20.6天、23.9天，患者平均住院时间7.3天、20.1天。杨仁美[7]等共对676例输卵管妊娠进行保守治疗，按用药分为310例用天花粉、70例甲氨蝶呤、60例米非司酮、184例MTX加米非司酮、52例天花粉加米非司酮，观察疗效。发现治疗成功率天花粉加米非司酮组最高，达94%，天花粉组成功率85.16%，仅次于MTX联合米非司酮组的85.87%。此外，临床上药物保守治疗的适应证一般要求血HCG不高于2 000IU/L，这限制了药物保守治疗在很多有生育要求的患者身上的应用。Xiang DJ等[8]选取175例未破裂型异位妊娠患者，其中低血HCG水平（平均血HCG976.88IU/L）35例，给予单药MTX治疗，治疗成功率85.71%。余140例中54例低血HCG者为A组，平均HCG为1 141.31IU/L；86例高血HCG者为B组，平均HCG为4 798.02IU/L。均采用TCS单药治疗，结果A组有效率92.55%（50/54），B组有效率80.08%（69/86），140例患者平均血HCG为3 387.58 IU/L，治疗成功率85%，与MTX治疗低水平HCG异位妊娠成功率相近，且无需重复给药，TCS治疗时间平均16.7天，少于MTX 21.2天的治疗时间。提示TCS可以作为高血HCG水平未破裂型异位妊娠保守治疗的较安全的首选药物。②宫颈妊娠：临床上较罕见，但一旦发病，病情极其危重，处理也较为棘手。因为宫颈仅含15%的平滑肌组织，收缩力差，过去常因误诊误治导致难以控制的大出血危及患者生命而多需切除子宫。近年来随着诊疗水平提高，可以选择药物、介入治疗及宫腔镜等治疗，保留患者的生育功能，其中药物治疗主要为甲氨蝶呤。王菊荣等[9]统计用结晶天花粉宫颈注射治疗宫颈妊娠26例，治愈24例，且出血较少，1例用药后第2天因阴道出血较多立即行刮宫术并纱布填塞止血治疗，有效率达96.15%。③剖宫产切口妊娠：是指孕囊、受精卵或胚胎着床于剖宫产术后的切口瘢痕上，可因漏诊、误诊而引起子宫破裂及大出血等，必要时须行子宫切除术方能治愈。张海琴等[10]报道该院2005年—2011年应用天花粉（TCS）肌肉注射配合宫腔水囊压迫治疗切口妊娠宫腔出血12例，取得良好疗效，且无一例子宫坏死、感染及大出血等并发症发生。吴晓杰[11]回顾该院2004—2008年收治的25例早期剖宫产疤痕妊娠患者予TCS肌注1周后行甲氨蝶呤局部注射，25例全部治疗成功，且无大出血发生。④宫角部妊娠：指胚囊植入子宫角部，但尚未达间质部。发生率较低，误诊率高。一旦破裂往往出血量大，短时可出现严重休克，危及患者生命。可选择治疗方法包括超声及腹腔镜监视下吸宫术及传统开腹手术，药物保守治疗避免了宫腹腔操作创伤，更值得推广。李琼珊[12]报道8例未破裂型宫角部妊娠患者予TCS1.2mg肌注，其中5例5天内妊娠孕囊排出，阴道流血少；3例7天内虽未流产，但B超提示胚囊消失，血HCG进行性下降。由此可见，异位妊娠治疗中，TCS具有起效快、疗程短、用药安全简便，毒副反应小等特点，极具有使用价值。

2 引产

临床上引产方式很多，如羊膜腔内注射利凡诺、水囊引产等，但对于一些特殊情况如疤痕子宫、前置胎盘患者的引产，治疗起来较为棘手。前者可因强烈宫缩导致疤痕子宫破裂，后者则可造成引产过程中大出血。因此寻求更加安全的引产方法较为重要。李琼珊[12]报道对18例前置胎盘中、晚期妊娠引产者予TCS1.2mg肌注，结果18例均在7天内娩出胎儿胎盘，阴道流血较少。柯翠平等[13]对17例剖宫产术后1年内中期妊娠要求引产患者，予羊膜腔内注入天花粉蛋白2.4mg，均顺利分娩，而且整个产程中宫缩缓和，宫口缓慢开放，娩出均为死胎，胎盘剥离后阴道流血很少，且无子宫疤痕破裂及软产道损伤发生。这是天花粉引产的最大优点，也是其它药物所无法比拟。

3 胎盘残留、粘连及植入

天花粉蛋白治疗胎盘残留可使胎盘、胎膜剥离完整，出血减少，不需作清宫术，可以减轻患者的痛苦。临床上胎盘粘连一般如无植入予徒手剥离即可，朱爱新等[14]报道采用TCS1.2～2.4mg臀部肌肉注射治疗胎盘粘连8例，治愈8例，治愈率100%。胎盘植入比较少见，但却可能导致严重的产后出血，孕产妇死亡率较高，既往治疗主要采取子宫切除术，无法保留患者的生育功能。王粉香等[15]对23例中期妊娠引产、孕足月经阴道分娩以及剖宫产手术后确诊为胎盘植入的患者，经皮试阴性后予天花粉2.4mg肌肉注射治疗，监测胎盘排出及血清绒毛膜促性腺激素下降的情况，结果成功21例，2例治疗失败行子宫次全切除。

4 滋养细胞疾病

包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎及绒癌，后两者又称为妊娠滋养细胞肿瘤。葡萄胎一经发现一般采用清宫术治疗，但因为患者子宫大而软，如操作不当较易发生穿孔及因子宫收缩不良而出血，因此安全的药物治疗更值得选择。朱爱新等[14]报道该院应用TCS1.2～2.4mg作臀部肌肉注射治疗葡萄胎6例，治愈6例，有效率100%。此外，因TCS可明显地降低绒癌细胞分泌血HCG和黄体酮的水平，使其主要癌细胞发生形态学改变并大量死亡。王建英等[16]通过细胞实验研究发现天花粉蛋白能下调JEG-3细胞HLA-G、HLA-E mRNA和蛋白水平，显著抑制绒癌的增殖，并呈剂量依赖性。Yi ZJ等[17]研究发现，低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP1是绒癌JAR和BeWo细胞吞噬TCS的主要受体，可能是TCS作用于绒癌的主要机制。

5 宫颈癌、卵巢癌

研究发现，天花粉蛋白抗肿瘤作用机制如下：①通过水解真核细胞核糖体28SrRNA第4324位上腺昔酸的N-C糖昔键，导致核糖体不可逆失活，从而抑制蛋白质的合成[18]；②诱导癌细胞凋亡[19]；③增强NK细胞的杀伤活性[20]，提高机体的抗肿瘤能力；④调节人体免疫功能[21-22]。大量研究证实，天花粉蛋白也可抑制卵巢癌及宫颈癌细胞的增殖。郭峰[23]研究发现荷人卵巢癌小鼠腹腔注射天花粉蛋白后，瘤体缩小，且红细胞天然免疫功能也得到明显改善。黄益龄等[24]认为TCS对宫颈癌HaLe细胞生长有明显抑制作用，可诱导发生凋亡，bcl2蛋白表达减少与和bax蛋白表达增多可能是细胞凋亡的机制之一。王艳华等[25]发现天花粉蛋白诱导宫颈癌HaLe细胞的凋亡过程中对肿瘤抑制基因TSLCl有明显去甲基化作用，可能是新型的甲基化抑制剂，肿瘤细胞凋亡与抑癌基因的甲基化失活之间可能存在某些相关性。宋华梅等[26]研究发现一定浓度的TCS能降低宫颈Caski细胞DNMT1基因mRNA和蛋白水平的表达，并能直接抑制该酶的活性，可能是TCS去甲基化和抗宫颈癌药理作用的分子基础，有可能是新型的DNMTs抑制剂，具有潜在的临床应用价值。

6 结语

天花粉蛋白具有较强的抗原性，易致发热、水肿、皮疹、关节酸痛、咽喉痛及肌注部位红、肿、热、痛等过敏反应，重者甚至出现过敏性休克[27-28]。因此，用药前应详细询问患者有无哮喘等病史及药物过敏史，予皮试，用药前或用药同时予地塞米松肌注治疗，必要时予泼尼松口服，以减轻过敏反应，并严密观察体温、脉膊、呼吸、血压等生命体征变化。

综上所述，天花粉蛋白不但作用广泛，且作为天然中草药中筛选出的抗癌新药及用于保守治疗异位妊娠，并且由于其为天然药物性质温和、副作用小而更受关注，已成为近年来治疗异位妊娠的首选药物之一及抗癌药物研发的热点之一。但因为其有可能发生过敏反应及用药的复杂性，因此，不能完全替代其他治疗方法。

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