完全型雄激素不敏感综合征2例报道及文献复习

董晓超 金杭美

完全型雄激素不敏感综合征2例报道及文献复习

董晓超 金杭美

雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome,AIS）又称睾丸女性化综合征（testicular feminization syndrome, TFS），是男性假两性畸形中的常见类型，首先由John Morris于1953年报道并命名，而后根据雄激素不敏感程度又分为完全型（CAIS）、部分型（PAIS）及轻微型（MAIS）3类，发病率占出生男婴的1/99000～1/20 000[1-2]。浙江大学医学院附属妇产科医院近期收治2例CAIS，结合文献对该病的发病机制、临床特点及治疗预后等进行分析。

例1社会性别女性，34岁，已婚。因外阴肿痛来院就诊。20岁时因月经未来潮检查发现子宫缺如但未进一步诊治，28岁结婚后性生活不满意亦未就医，否认相关疾病家族史，母亲染色体核型分析正常。体格检查：身高163cm，体重60kg，女性表型，无胡须与喉结，腋毛稀少，乳房发育良好，但乳头较小、乳晕色浅，双侧腹股沟区未触及肿物。妇科检查：女性外阴，阴毛稀少，左侧大阴唇红肿，皮下可触及一直径约4cm实性肿物，边界欠清，压痛明显，右侧大阴唇无红肿，皮下可触及一直径约2.5cm实性肿物，边界清，无压痛，阴道深约4cm，顶端呈盲端，宫颈未见，子宫与双侧附件均未触及。B超检查：双侧大阴唇内包块（睾丸组织考虑，左侧伴感染），盆腔内未见子宫及卵巢样回声。血清性激素水平测定：黄体生成素16.87U/L，卵泡刺激素12.01U/L，睾酮16.2nmol/L，雌二醇136.2pmol/L，孕酮15.83 nmol/L，泌乳素12.6ng/ml。外周血染色体核型分析：46XY。外生殖器皮肤成纤维细胞雄激素结合能力测定：阴性。经抗炎治疗后行双侧性腺切除+双侧腹股沟环高位结扎+阴道成形术，术中见双侧性腺直径均约3cm，其中左侧性腺内可触及一直径约0.5cm结节。术后病理检查：双侧睾丸组织呈错构瘤样增生（Pick腺瘤），未见生精现象，左侧局部伴大量淋巴浆细胞浸润及微脓肿形成。出院后继续予雌激素治疗。

例2社会性别女性，17岁，未婚；无性生活史。因月经未来潮来院就诊。否认相关疾病家族史，母亲染色体核型分析正常。体格检查：身高165cm，体重46kg，女性表型，无胡须与喉结，腋毛稀少，乳房发育良好，但乳晕色浅，双侧腹股沟区均可触及一直径约2cm囊实性肿物，边界清，无压痛。妇科检查：女性外阴，阴毛稀少，双侧大阴唇下未触及肿物，处女膜完整，探针查阴道深约3cm，肛查子宫与双侧附件均未触及。B超检查：双侧腹股沟区囊性块（睾丸组织可能），盆腔内未见子宫及卵巢样回声。血清性激素水平测定：黄体生成素64.13U/L，卵泡刺激素61.28U/L，睾酮23.9nmol/L，雌二醇109.6pmol/L，孕酮1.72nmol/L，泌乳素7.4ng/ml。外周血染色体核型分析：46XY。外生殖器皮肤成纤维细胞雄激素结合能力测定：阴性。入院后行腹腔镜下双侧性腺切除术，术中见双侧性腺位于腹股沟管上方，直径均约2cm，未触及明显结节。术后病理检查：双侧睾丸组织伴左侧腺瘤样结节形成，未见生精现象。出院后继续予雌激素治疗。

讨论AIS是一种与雄激素受体编码基因突变密切相关的疾病，目前已知的突变类型已超过800种[1]。患者染色体核型为46XY，使胚胎性腺发育成睾丸并分泌雄激素，但雄激素受体却因基因突变而缺失或减少，导致靶器官对雄激素不敏感（雄激素抵抗），雄激素的生物学效应完全或部分丧失，使睾丸下降受限成为隐睾，中肾管发育障碍难以形成附睾、精囊及输精管，而睾丸分泌的副中肾管抑制因子又能阻碍子宫、输卵管及阴道上部的分化，从而在睾丸分泌的雌激素与雄激素外周转化的雌激素共同作用下最终形成不同程度的女性化外观与外生殖器表型。研究还发现，CAIS中70%是X连锁隐性遗传病，通过女性携带者遗传给后代，后代中女性50%为携带者，男性50%患病，另有30%为基因新生突变所致[2-3]。本文中2例患者均无AIS家族史，且母亲染色体核型正常，故考虑为基因突变致病。目前对AIS的研究已深入到分子水平，但其临床诊断尚需结合症状体征、性激素水平、染色体检查及家族遗传病史综合考虑，并排除先天性无阴道综合征与单纯性腺发育不全综合征引起的原发性闭经、先天性肾上腺皮质增生导致的男性化现象以及其他原因造成的男性假两性畸形，有条件者还可取外生殖器皮肤成纤维细胞培养测定雄激素结合能力并应用分子生物学技术鉴定基因突变明确病因学诊断[4]。

AIS的临床表现变异性较大，患者常因原发性闭经、生殖器畸形、腹股沟或大阴唇肿物就诊，其体征的多样性取决于雄激素不敏感的程度，临床上据此将AIS分为3类，即CAIS、PAIS及MAIS[5-6]。CAIS患者的女性化程度高，无胡须与喉结，乳房发育较好，但通常乳头偏小、乳晕色浅，腋毛和阴毛稀疏，外阴呈女性，阴道呈短浅盲端，无子宫与输卵管，睾丸可位于腹盆腔、腹股沟管或大阴唇等睾丸下降途径中的任何部位，血清性激素水平测定显示睾酮与卵泡刺激素多正常或高于正常男性水平，雌二醇高于正常男性但相当于女性卵泡期水平，黄体生成素水平因睾酮对下丘脑-垂体系统的负反馈异常而升高，睾丸病理检查可见大量无生精功能的曲细精管，无附睾和输精管。相比之下，PAIS患者因雄激素受体活性部分存留而具有不同程度的男性化表现，如有胡须与喉结、声音增粗、皮肤粗糙，外生殖器形成从类似正常女性到接近正常男性的广泛表型，如阴蒂肥大、阴唇融合、尿道下裂。MAIS患者因仅有轻微的雄激素抵抗而呈男性表型，在青春期后出现男性化不足，如男性乳房发育、阴茎偏小、性毛稀疏、少精液症或男性不育。

AIS患者出生后应根据外阴性别倾向与手术治疗预期选择合适的社会性别抚养，在生长发育期间给予必要的心理调节，并尽早重建外生殖器使之与抚养性别一致。对于女性社会性别的CAIS患者，临床治疗的关键在于适时的睾丸切除和必要的阴道重建。

CAIS患者的睾丸有发生肿瘤的风险，主要是睾丸发育异常导致原始生殖细胞成熟障碍，可在曲细精管内逐渐形成肿瘤前驱病变（小管内生殖细胞肿瘤未定类型/原位癌），继续发展可形成精原细胞瘤、性母细胞瘤等多种生殖细胞肿瘤，而持续高水平的黄体生成素还可使睾丸间质异常增生，形成支持细胞瘤、间质细胞瘤等非生殖细胞肿瘤[1，5-6]。由于研究范围的限制与调查方法的差异，CAIS患者的睾丸肿瘤发病率尚无准确估计，以往报道为0.8%～22%[7]，最近研究显示为14%[8]，且在青春期前仅为0.8%～2%[9]，至青春期后随年龄增长可高达30%以上[1]，可见早期切除睾丸可预防肿瘤发生。然而过早切除睾丸会导致患者雌激素缺乏，不利于青春期骨骼生长和女性第二性征发育。因此，睾丸切除的具体时机尚无定论，预防性睾丸切除的时机选择受到肿瘤筛查技术的准确性、家族其他患者睾丸恶变的病史及患者对手术相关并发症的承受力等多因素影响[8]。目前对CAIS患者多建议在青春期后切除睾丸，一旦身高与乳房发育成熟即可行睾丸切除术，但若在青春期前发现睾丸恶变倾向则需及时切除，而无论何时切除睾丸，术后均需补充雌激素以维持女性性征，预防骨质疏松[1-2]。腹腔内的睾丸可在腹腔镜下切除，腹股沟或大阴唇内的睾丸可行腹股沟管探查术或在疝修补术中切除，必要时可联合使用腹腔镜手术[1，5，8]。本文中2例患者均已适应女性社会性别，且身高与乳房也已发育良好，治疗上即行睾丸切除术。2例患者的睾丸病理检查均提示有支持细胞良性肿瘤，其中第1例已形成Pick腺瘤，而第2例也已有腺瘤样改变，这种现象似又证实了CAIS患者的睾丸确有发生肿瘤的风险，且肿瘤的性质可能随年龄增长而逐渐衍变或转化，但何时转化尚待进一步研究。

CAIS患者的外生殖器呈女性表型，若选择女性社会性别多无需外阴整形。但患者的阴道往往较短或仅呈浅窝状，有研究发现CAIS患者青春期后的平均阴道长度仅2.5～3cm[10]，故在必要时需重建阴道以满足其正常性生活与心理发育所需。阴道重建的方法包括阴道扩张非手术疗法与阴道成形手术疗法两类。阴道扩张术是患者自行使用阴道扩张器具（阴道模具）对有一定长度的阴道盲端进行持续顶压从而逐渐使阴道达到理想深度的方法，而阴道成形术是通过手术进行阴道造穴并选择适宜的阴道替代组织覆盖人工腔穴从而延长阴道。已有研究表明[1-2]，即使阴道盲端仅为一浅窝，使用阴道扩张术也多能成功纠正阴道发育不全，甚至有部分患者通过性交也能使阴道得以自然扩张达到与使用阴道模具相似的效果。一旦患者开始有规律的性生活即可暂缓使用阴道扩张器，但若长时间缺乏性生活就应继续行阴道扩张。阴道扩张疗法虽然疗程较长，而且可能会对患者带来身体与心理上的不适，但仍不失为一种简单、安全、有效的方法，现已被视为是CAIS患者阴道重建的一线疗法，而阴道成形术因术后可能出现感染、出血、组织坏死、瘢痕狭窄等并发症，且患者同样需要使用阴道模具辅助治疗，故仅建议在阴道扩张治疗无效，患者主动要求并充分了解手术风险，同时具备术后独立放置阴道模具的能力时实施。因此，对于阴道短浅的CAIS患者，应根据病情与意愿选择适当的阴道重建方法。本文中例1患者因婚后长期性生活不满意要求阴道手术整形，故术中加行阴道成形术，且为预防术后发生腹股沟疝，在切除睾丸的同时行腹股沟环高位结扎术。相对而言，例2患者虽阴道也较短浅，但因其年龄较小，目前无性生活需求与手术意愿，故暂未作处理，建议婚前评估，必要时可再行阴道重建治疗。

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2012-09-07）

（本文编辑：胥昀）

310006 杭州市第一人民医院妇产科（董晓超）；浙江大学医学院附属妇产科医院妇科（金杭美）

金杭美，E-mail:jinhm@zju. edu.cn