金属及金属氧化物纳米材料的放射性标记

芮玉奎，张艳北，桂 新，金婷婷，张智勇

(1. 中国农业大学 资源与环境学院，北京 100193；2. 中国科学院 高能物理研究所 核分析技术重点实验室 纳米生物效应与安全性重点实验室，北京 100049)

纳米材料指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为基本单元构成的材料。与常规材料相比，纳米材料表现出一些独特的物理化学特性，如小尺寸效应、量子效应、巨大比表面积、高反应活性等。这些性质使得纳米材料在进入生命体后与生命体相互作用所产生的生物效应与化学成分相同的常规物质有很大不同。另一方面，生命体中的化学或物理过程是生命活动的基础，细胞内外通过弱相互作用进行的高效、高选择性、低能耗的生物分子组装通常都是在纳米水平进行的。因此，纳米水平的物质与生物体系相互作用成为近年来学术界关注的主要问题之一[1]。一批与之相关的新分支学科，如纳米生物学、纳米医学、纳米毒理学等迅速发展，如何对生物体内的纳米材料实现定量检测是目前面临的共同难题。根据纳米材料的化学成分、荧光、磁学等特性，已发展出一系列分析方法。对含金属的纳米颗粒可以用电感耦合等离子体质谱、原子吸收等无机元素分析方法测定样品中特定金属元素含量，然而如果这种元素的生物本底值较高，无疑将对分析结果造成干扰[2]。磁性纳米颗粒(如纳米氧化铁)或荧光纳米颗粒(如量子点)可以利用其磁性或荧光性质进行检测。放射性同位素示踪技术是以放射性同位素为示踪剂，根据示踪剂运动和变化来追踪原来不易或不能辨认的运动和变化规律。这种方法具有灵敏度高、测量简便，干扰少的特点，结合各种核成像技术，可分析物质在生物体内二维或三维空间实时分布的信息。与其他分析方法相比，放射性同位素示踪技术具有不可替代的优势，被认为是研究纳米材料在生物体内吸收、分布、代谢和排泄以及环境行为的最佳方法[3]。稳定同位素示踪技术亦可用于相关研究，Gulson等[4]对稳定同位素示踪在纳米安全性研究中的应用进行了展望，目前，应用于实际研究的仅有13C标记的碳纳米管[5]和68Zn标记的纳米氧化锌[6]，远不及放射性同位素示踪技术应用广泛。

采用放射性同位素示踪技术首先就要选择合适的放射性核素，对研究对象实现放射性标记。碳纳米材料和一些医用高分子纳米材料的放射性标记研究较多，而针对目前应用最为广泛的金属纳米材料的放射性标记方法报道较少。本文综述了金、银、磁性氧化铁、二氧化钛、二氧化铈、氧化锌6种重要的金属和金属氧化物纳米材料的放射性标记方法。其中，纳米银、纳米二氧化钛、纳米二氧化铈和纳米氧化锌是国际经济与合作组织推荐需要对其环境健康效应进行重点研究的纳米材料[7]，而纳米金和纳米氧化铁具有重要的生物医学应用前景。

1 纳米金的放射性标记

纳米金因其良好的催化活性与光学特性被广泛用于纳米器件制造、纳米生物技术、纳米生物医学、纳米药理学等领域[8]。金的放射性同位素198Au是β衰变核素，发射β和γ射线。主要γ射线能量为0.411 8 MeV，半衰期为2.695 d，适合于放射性示踪实验。此外，还可利用β射线(βmax=0.96 MeV)进行肿瘤治疗。198Au可利用以下核反应制备：①197Au(n，γ)198Au、②198Pt(p，n)198Au、③197Au(d，p)198Au和④198Hg(n，p)198Au等。核反应①和③可以得到无载体的198Au，但制备大量198Au时，核反应①最有实用意义。需要注意的是，生成核198Au的热中子吸收截面非常大，通过198Au(n，γ)199Au反应生成199Au。如果辐照条件选择不好，不仅放射性杂质199Au会增长很快，而且还影响了198Au的增长速率。为获得符合质量要求的198Au，常采用高中子注量率、短时间照射的方法把199Au的量限制在10%以下[9]。

Roy等[10]以H198AuCl4为原料，发展了一种直接合成放射性纳米金颗粒的方法。放射性的198Au(III)在不加入任何萃取剂的情况下被PEG相定量萃取，用硫代硫酸钠还原Au(III)为Au(0)，得到放射性纳米金颗粒。Jung等[11]将core-shell Au@SiO2NPs 置于反应堆中照射，得到198Au@SiO2纳米颗粒。为确定Au@SiO2纳米颗粒在强γ场中能否保持完整，作者用透射电镜观察了照射前后纳米颗粒的外貌，未发现明显变化。另有学者采用类似的方法还制备了各种放射性的功能化金纳米颗粒，如PEG修饰的纳米金[12]、用于肿瘤近距离治疗的{198Au(0)}放射性复合纳米器件[13]和阿拉伯胶糖蛋白修饰的纳米金[14]。

125I是用途极为广泛的一种放射性核素，发射的γ射线能量为0.03 548 MeV，半衰期60.14 d。如以放射性示踪实验为目的，与198Au相比，125I更易获取，半衰期也更合适。Smith等[15]研究发现，金纳米颗粒表面对碘离子有很强的亲和力，据此发展了一种更为简便的标记方法—室温下将125I-NaI与金纳米颗粒在去离子水中混合5 min，然后离心分离，即得到稳定的125I标记物，而且，纳米颗粒表面用PEG修饰与否对反应无影响。Shao等[16]利用γ相机成像得到了静脉注射后经PEG 5000修饰和未经PEG 5000修饰的125I标记纳米金在SD大鼠体内的二维分布，结果示于图1。从图1可以看出，未修饰的纳米金在5 min内即在肝、脾处富集，随着时间的延长，这种蓄积更加明显。而PEG修饰的纳米金在血池中停留时间较长，在肝、脾中的含量较低。

纳米金具有独特的光学特性，采用放射性同位素标记以后，还能够同时实现体内光声成像和核成像的双模态造影[17]。Xie等[18]将合成的双功能联接剂OPSS-PEG-DOTA与纳米金耦合，再与64CuCl2反应，得到了64Cu标记的纳米金。将标记物注射到荷瘤裸鼠体内，PET成像的结果表明，20 h后64Cu蓄积于肿瘤部位。

2 纳米银的放射性标记

纳米银具有独特的电学、光学、机械和催化特性，并且具有良好的抗菌性，广泛用于医用材料、化工催化剂、陶瓷材料、污水处理、建筑材料、光吸收材料、涂料、传感器、高性能电极材料等方面[19]。110Agm的衰变方式为β衰变，半衰期249.78 d，主要γ射线能量为0.65 776 MeV，通过109Ag(n, γ)110Agm反应制备，适合于放射性示踪实验。

Zuykov等[20]以110AgmNO3为原料，采用常规纳米银的合成方法(AgNO3与聚烯丙基胺回流，离心沉淀分离)制备了粒径为20～35 nm的纳米银。随后，以此为示踪剂，比较了银离子和纳米银在软体动物紫贻贝体内的分布，结果示于图2。图2结果显示，尽管银离子和纳米银的化学形态不同，但在紫贻贝软组织中的分布和向外套膜液的输运行为极为相近。

Zhao等[21]建立了更为简单的标记方法，将溶于0.1% HNO3的110AgmNO3加入纳米银悬浮液中，放射性银离子吸附在纳米银颗粒表面，形成标记物。纳米银悬浮液浓度较高时(5 000 μg/L)，标记率达99.1%；悬浮液浓度较低时(250 μg/L)，标记率仅53.2%。导致标记率出现明显差异的原因可能在于浓度高时纳米颗粒与银离子的作用几率较高。

图1 经PEG5000修饰和未经修饰的125I标记纳米金在SD大鼠体内的二维分布[16]Fig.1 Two-dimensional distribution of 125I labeled PEGylated GNRs (upper) and bare GNRs (lower) in SD rats

A，B——银离子；C，D——钠米银图2 紫贻贝摄取银离子和纳米银后的全身放射性自显影和光学照片[20]Fig.2 Whole-body autoradiography and optical images of Mytilus edulis after uptake experiment with free-ionic silver (A, B) and silver nanoparticles (C, D)

3 纳米氧化铁的放射性标记

纳米氧化铁(包括α- Fe2O3、γ- Fe2O3和Fe3O4等)具有良好的耐候性、耐光性、紫外线吸收和屏蔽效应以及奇特的磁性、催化性质和吸波性能，应用范围除传统的建筑、涂料、橡胶、陶瓷等领域外，在生物医学、电子信息材料、军事、环境保护等方面具有良好的应用前景[22]。具有超顺磁特性的γ-Fe2O3和Fe3O4不仅可用作临床磁共振成像对比剂，还可利用外加磁场将载药系统靶向到达病灶部位，或实时追踪粒子的生物分布。

常用于放射性示踪实验的铁同位素为59Fe，β衰变，半衰期44.495 d，主要γ射线能量为1 099.245 keV和1 291.590 keV。早在2001年，范我等[23-24]就报道了磁性纳米氧化铁的制备方法：将59FeCl3溶液与FeCl3溶液混合，以n(FeCl3)∶n(FeCl2) = 2∶1的比例加入FeCl2溶液，滴加氨水，得到磁性氧化铁。再用葡聚糖包埋得到均匀的磁性氧化铁悬液(59Fe-SUMR)，颗粒度小于20 nm，经穆斯波尔谱测定磁性氧化铁的成份为Fe3O4。在59Fe-Fe3O4悬浮液中通入氧气，即可得到59Fe标记的红褐色的磁性γ-Fe2O3[25]。

多模态造影剂因能实现多种显像模式优势互补而备受关注[26]，采用99Tcm、64Cu、18F等放射性同位素标记超顺磁氧化铁纳米颗粒(Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles，SPION)，可以同时获取标记物在生物体内核磁共振和核素成像的信息。而采用188Re等治疗核素标记SPION，可利用外加磁场将药物靶向到达病灶部位，实现放射性核素治疗。Fu等[27]建立了99Tcm直接标记Fe3O4纳米颗粒的方法。将99Tcm(Ⅶ)用氯化亚锡还原为99Tcm(Ⅴ)，然后与新制备纳米Fe3O4悬浮液混合，得到标记物。标记率大于99%，标记完成后前50 min内脱落小于5%，99Tcm与Fe3O4之间的作用应为物理吸附。而Lee[28]等则以二乙烯三胺五乙酸为联接剂，用99Tcm间接标记了12 nm的SPION。采用正电子核素64Cu标记SPION时要用1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)螯合Cu2+，步骤较为繁琐[29-30]。Wong等[31]建立了一种新颖、快速、基于微波炉合成技术，一步制备葡聚糖包被的掺Cu氧化铁纳米颗粒的方法。微波辅助合成能够显著缩短合成时间，降低放射性损耗，合成产物中放射性标记原子64Cu作为SPION完整结构的一部分，可能比表面螯合的64Cu具有更好的体内稳定性。而且，颗粒崩解时游离铜的释放也比失去螯合铜更易分辨，因为这时会失去磁共振成像的信号。

18F是一种广泛用于PET显像的正电子核素，18F相对于64Cu有更高的灵敏度、更短的半衰期以及不可逆的共价结合能力，而且生产容易，更易获得[32-33]。将18F引入功能化的复杂分子是核医学领域的难题，已报道的多数方法需要苛刻的反应条件、很长的反应时间、复杂的合成步骤，而所得产物的产率很低。Devaraj等[33]采用了“点击化学”(click chemistry)方法，可方便地将功能基团与复杂分子或生物分子结合。通过该方法得到了18F标记的交联葡聚糖氧化铁纳米颗粒，该化合物可用于PET、荧光分子X线断层摄影术和磁共振成像检测。

治疗核素188Re标记的SPION亦有报道，如Sun等[34]制备了188Re标记的甲氧基聚(乙烯基乙二醇)修饰的超顺磁纳米凝胶，Liang等[35]通过188Re直接标记连接在SPION上的抗人肝癌单克隆抗体Hepama-1，标记物有望用于磁靶向治疗。

4 纳米二氧化钛的放射性标记

纳米二氧化钛因具有良好的光学催化特性、耐化学腐蚀性和热稳定性等，在涂料、橡胶、化妆品、服装、食品添加剂、抗菌防菌和废水处理等领域的应用日益扩大[36]。钛本身没有适合于示踪实验的放射性同位素，只能采用其他核素标记。黄旋等[37]用钛酸四正丁酯水解法制备了纳米TiO2溶胶，通过光化学沉积得到110mAg/TiO2复合纳米微粒。Ag与纳米TiO2微粒的结合并不是简单的物理吸附，Ag以微晶的形式沉积在纳米TiO2表面，结合力很强，因此标记物有较好的稳定性。

Abbas等[38]用回旋加速器产生的质子轰击纳米二氧化钛，利用(p，n)反应，部分48Ti生成了放射性的48 V(电子俘获和β+衰变，T1/2=15.97 d)，实现了纳米二氧化钛的放射性标记。离心实验表明，在水中，48 V与纳米颗粒结构结合稳定，X射线衍射未发现质子轰击对纳米颗粒的结构造成显著改变。

5 纳米二氧化铈的放射性标记

纳米二氧化铈在功能陶瓷、催化剂、玻璃抛光剂、发光材料、气体传感器、燃料电池和紫外吸收剂等方面应用广泛[39]。由于其在生物和环境条件下稳定存在、形貌多变、具有氧化还原活性等特性，常被用做研究氧化物纳米材料生物、环境行为的模型化合物。Oughton等[40]将纳米CeO2放入反应堆照射，利用(n, γ)反应得到放射性的141CeO2。Gibson等[41]和Simonelli等[42]则采用回旋加速器产生的氘核轰击稳定的纳米二氧化铈，放射性产物包括139Ceg(电子俘获衰变，T1/2=137.6 d)、141Ce(β衰变，T1/2=32.501 d)、143Ce(β衰变，T1/2=33.039 h)和140La(β衰变，T1/2=1.678 d)，它们是来自多个氘核引发的核反应。其中141Ce最适合于放射性示踪实验。为优化141Ce的产率，经过计算，他们将氘核束流初始能量设计为19.5 MeV，在纳米二氧化铈上的能量为11.25 MeV，束流强度2 mA，轰击5 h，预计141Ce的活度为1 MBq。冷却一周后，短半衰期的140La和143Ce接近衰变完全，产品的放射性除少量139Ce外，主要为141Ce。照射前后纳米二氧化铈的粒径分布和Zeta电位不变，Gibson等推测制备过程没有引起纳米颗粒物理化学特性的变化。

本实验室以商品化的二氧化铈为原料，在反应堆中照射，所得样品用硝酸和过氧化氢在一定条件下溶解，得到141Ce(NO3)3。将141Ce(NO3)3溶液与六次甲基四胺溶液混合加热3 h，即得到放射性的141CeO2纳米颗粒。改变六次甲基四胺溶液的浓度可以控制纳米二氧化铈的粒径，浓度越高粒径越小。在此基础上，制备了粒径分别为7 nm和25 nm的放射性141CeO2纳米颗粒，并开展了其在模拟水生态系统中的分布和归趋、植物中的分布、呼吸暴露后在大鼠体内的分布、代谢和排泄等系列研究工作[43-46]。结果显示，纳米二氧化铈进入模拟水生态系统后，快速从水体清除，底泥是主要沉积场所。水生生物对纳米二氧化铈的吸收和清除表现出不同的特性，金鱼藻能大量富集纳米二氧化铈，清除缓慢。而麦穗鱼和螺蛳都是快速吸收，然后随着水体纳米二氧化铈浓度的降低快速清除，没有明显的富集效应。纳米二氧化铈能够被植物的根吸收并运输到地上部位，图3是在营养液中加入放射性纳米二氧化铈14 d后，黄瓜叶片放射性自显影的结果。从图3可以看到，从嫩叶到老叶，纳米二氧化铈有明显的积累效应，而且二氧化铈主要积累在叶缘，叶脉和叶柄中含量最低。叶脉和叶柄中有运输矿质营养和水分的维管束，而叶缘正是维管组织的终点。为此，可以推测进入中柱导管后，纳米二氧化铈可以无阻碍地随水流快速运输，直至导管的顶端。

图3 黄瓜植株在含有20 mg/L纳米二氧化铈的营养液中培养14 d后纳米二氧化铈在叶片中的分布Fi.g 3 Distribution of ceria nanoparticles in cucumber leaves after treatment with 20 mg/L ceria nanoparticle suspensions for 14 d

动物实验结果显示，纳米二氧化铈经气管滴注进入大鼠体内后，在肺中长时间沉积，一小部分通过气血屏障进入血液循环并在肝、脾等脏器积累，最终通过粪便排泄。

6 纳米氧化锌的放射性标记

纳米氧化锌广泛应用于橡胶、电缆、化肥、陶瓷、涂料、纺织、食品、医药等行业。65Zn为电子俘获和β+衰变，T1/2=244.06 d，主要γ射线能量为1.115 539 MeV。Chen等[47-48]将粒径范围为40～100 nm的氧化锌置于反应堆中照射，通过64Zn(n, γ)65Zn得到放射性纳米二氧化铈。在反应堆中，由于中子轰击和强g场诱导的分解作用以及靶核被中子活化后可能的反冲效应都会导致样品分解或化学完整性发生变化。为检验这种可能性，Chen等采用了两种方法。一是将制备的放射性纳米氧化锌的悬浮液高速离心，上清液中的放射性占总放射性活度的百分比<1.7%；二是将放射性纳米氧化锌的悬浮液置于截留相对分子质量为20 000的透析膜中透析，透析液中的放射性占总放射性活度的百分比<0.03%。这可能是中子轰击未对纳米氧化锌的结构造成影响。

放射性的纳米氧化锌可以由65ZnCl2为原料直接合成。将65ZnCl2溶液与NaOH溶液混合，加入乙醇，超声振荡后搅拌过夜，即得到放射性标记的ZnO纳米晶。

7 讨 论

制备放射性标记的金属和金属氧化物纳米材料的方法归纳起来主要有4种。

1)采用反应堆中子或加速器产生的带电粒子直接活化稳定的纳米材料。该方法可以直接用来做示踪实验，操作人员接触的放射性剂量较小。然而，中子或带电粒子轰击过程中由于靶材料过热、辐照损伤以及热原子反冲造成的化学键断裂有可能导致纳米材料部分特性的不可逆改变。采用这种标记方法时，实验者需要提供标记前后纳米材料主要物理化学特性未发生变化的证据。

2)将放射性同位素掺入纳米材料的合成原料直接合成。以这种方法制备的放射性标记纳米材料与稳定的纳米材料相比除具有放射性外其他物理、化学性质几乎相同，缺点是在合成过程中，操作人员接触的放射性剂量较大。

3)将纳米颗粒化学修饰后标记。此方法常用于诊断及治疗用纳米药物的标记，采用的放射性核素包括99Tcm、18F、64Cu等，可用于SPECT或PET成像，但标记过程往往很复杂。如果用于常规的纳米毒理学研究，需要考虑到化学修饰对纳米颗粒自身特性尤其是表面性质的影响，这将会大大影响纳米颗粒在生物体内的行为。

4)物理吸附。依靠纳米材料的强吸附能力，将溶液中的放射性离子或胶体吸附于表面形成标记物。这种方法操作十分简单，但在体内复杂环境下标记的放射性核素可能出现脱落，因此，对标记物的稳定性需要进一步验证。

放射性同位素示踪是研究纳米材料的生物效应、环境行为不可或缺的技术手段，但目前实现放射性标记的纳米材料种类十分有限。相关学科的发展需要放射化学工作者建立更多、更简便的纳米材料放射性标记方法。

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