抗癫痫药的“一线主力”

　　脑健康越来越得到广泛关注，国际脑研究组织第四届神经科学大会，把21世纪称为“脑的世纪”。我国也于2000年把每年9月命名为脑健康月，将每年9月16日定为脑健康日。
　　关注脑健康，当然要关注危害脑健康的那些病、那些药。其中，癫痫和抗癫痫药不得不提。治癫痫，药物是重要手段，抗癫痫药如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等“选手”很多，能力也有大有小，临床上它们通常还有“主力”和“替补”之分。今天我们要介绍的，就是“主力”阵容的两大明星——卡马西平和丙戊酸钠。
　　可能不少人见过这样的场景——
　　原本好端端的一个人，在未发生任何异常、未做任何特别举动的情况下，会突然失去意识，然后倒地，头后仰，肢体强直，面色青紫，瞳孔散大，呼吸暂停，全身肌肉有节律性抽动，发出“羊羔”样吼叫，常咬破舌头，口吐白沫，有时伴有大小便失禁……这种情况并不会持续多久，一般也就1～3分钟，患者清醒后又会恢复如常，只是不能回忆发作过程。
　　上面描述的情况，便是癫痫的一种类型——癫痫大发作。
　　癫痫，俗称羊角风，是一种比较常见的脑部神经科疾病。国内统计显示，癫痫患病率可达5‰左右。它的特点是发作性（指突然出现，也突然终止）、突然性、反复性、短暂性，是由于脑细胞过度放电引起，以突然意识丧失，发则仆倒、四肢抽搐、口吐涎沫或怪叫，苏醒时一如常人为主要表现。
　　对癫痫，世界卫生组织（WTO）的定义是由多种原因引起的慢性脑部疾患，以大脑神经元过度放电所致反复发作为特征；单次或偶尔的痫性发作以及那些在急性病期间出现的发作均不在癫痫之列。不过这一说法有些争议。
　　世界上癫痫患者约5000万，我国约900余万，其中每年新发病癫痫患者65～70万。癫痫不仅危害患者的身心健康，还给家庭与社会带来沉重负担。
　　癫痫最主要的治疗是控制发作，主要手段仍然是药物治疗。只要通过正规抗癫痫治疗，75％～80％癫痫患者发作可获控制。近十几年来，随着神经影像学和神经电生理学的快速发展，如CT、MRI、MRA、动态脑电图、皮质脑电图、视频脑电图等，为难治性癫痫的手术治疗提供了基础资料，癫痫手术治疗的有效率亦进一步提高。同时，迷走神经重复电刺激和小脑电刺激术等电刺激治疗也相继开展。
　　历经三朝，屹立不倒
　　药物是治疗癫痫的主要手段，自1912年，世界上最早的抗癫癫痫药物——苯巴比妥问世以来，抗癫痫药物已走过百年的历程，其发展经历了3个“朝代”。
　　一般将上世纪60年代前合成的抗癫痫药如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，也是第一代抗癫痫药，其临床应用广，价格低廉，药源充足，并且疗效已得到肯定，其中的卡马西平、丙戊酸钠，至今应用广泛，是治疗癫痫的首选药物。
　　不过，“开国重臣”中的苯巴比妥、苯妥英钠，却因为较明显的不良反应，在部分发达国家已被列入二线抗癫痫药。
　　上个世纪80年代后，不少抗癫痫新药陆续问世，如托吡酯、拉莫三嗪、氨已烯酸、加巴喷丁、奥卡西平、加巴喷丁、左乙拉西坦等，属于第二代抗癫痫药物。
　　近年来，第三代抗癫痫药物也已出现便是比较成功的例子，它作用机制更广泛、作用强度更大，临床效能更好，且具有更好的耐受性、更轻的不良反应、更小的药物相互作用、更优的药代动力学特征，主要用于难治性癫痫的治疗。
　　引文中提到的“主力”和“替补”之分，其实就是指的一线药和二线药。
　　一般认为，第一代抗癫痫药物就是第一线药物，第二代药物为第二线。但是目前这种观点已经发生改变。第一代抗癫痫药物中的苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮等因为其不良反应的问题，临床上应用得越来越少，变成二线药。第一代抗癫痫药物中只有卡马西平、丙戊酸钠应用仍然广泛。它们，也是本文的主角。
　　卡马西平：治痫、止痛、抗抽搐
　　卡马西平又称酰胺咪嗪、氨甲酰氮卓，国内商品名有痛痉宁、痛可宁等，国外商品名为得理多，开发于20世纪50年代后期。1952年，卡马西平首先用于治疗双相情感障碍（躁狂-抑郁症），亦可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛、吞咽神经痛、糖尿病性多发性神经痛等，1963年发现它具有抗惊厥作用。美国在1974年、我国在1978年应用于临床。其后人们逐渐认识到它的重要作用，并将其作为治疗癫痫的第一线药物，在临床上广泛应用，并已取代苯妥英钠。
　　卡马西平对复杂部分性发作比其他抗癫痫药为佳，为一线抗癫痫药物，对全身性强直-阵挛发作及局限性发作效果也好，但一般不用于失神发作、肌阵挛发作、失张力发作。
　　卡马西平常见的不良反应为恶心呕吐、头晕、食欲改变、腹胀便秘等，多为轻微及一过性反应，一般不需停药。服用卡马西平的患者中5％～19％有肝功能异常，多为一过性可逆性表现，少有引起急性胆管炎、胆汁阻塞性黄疸的报告。3％～4％的服药患者可发生药疹，皮肤损害最常见的为湿疹、皮肌炎，严重的有剥脱性皮炎。一般来说经停药、使用激素及对症处理后即可痊愈。服用卡马西平发生皮疹，应立即停药，到医院就诊。另外，尚有卡马西平引起白细胞减少、粒细胞缺乏、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、再生障碍性贫血的报告，停药后多能恢复。
　　卡马西平的剂型有胶囊、片剂和缓释片。它能阻止脑部异常电活动向周围脑组织扩散，因此能阻止癫痫发作。另外，卡马西平具有降低面神经核的兴奋性，减少异常放电，可用来治疗面肌抽搐。
　　口服卡马西平吸收慢，但完全。普通片在单剂量服药后，12小时内达平均血浆峰值浓度。儿童和新生儿吸收较快；和食物同用可增强吸收。卡马西平有效血药浓度为8～12微克/毫升，半衰期（指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间）为5～24小时，主要经肝脏代谢。
　　卡马西平常用于治疗以下疾病，而不限于癫痫。
　　癫痫
　　使用卡马西平有效的癫痫类型有复杂部分性发作、全身性强直-阵挛性发作，上述两种混合性发作或其他部分性或全身性发作，且常作为首选药物使用。开始口服多由小剂量开始，１次100毫克，１日1次，以后逐渐增加剂量、增加次数（可逐渐增加至每日4次）以获得最佳疗效。但要注意，成人每天用量上限为1200毫克。当发作被控制后，可以缓慢减至最低有效剂量。测定血药浓度可帮助确定合适的剂量。
　　如果服用其他抗癫痫药时加用卡马西平，在维持原药剂量的情况下，卡马西平的剂量应逐渐增加，必要时可调整其他抗癫痫药的剂量。
　　神经痛
　　可治疗的神经痛包括三叉神经痛、糖尿病性神经痛、舌咽神经痛、偏头痛、脊髓痨闪电样疼痛等。开始时每次0.1克，每日2次；第二日后每隔一日增加0.1～0.2克，直至疼痛缓解，维持量每日0.4～0.8克，分次服用；最高量每日不超过1.2克。
　　面肌抽搐
　　通常剂量为每次0.2～0.3克，每日3次，可服用1～6个月。
　　许多药物与卡马西平同时应用时，会产生相互影响，应当加以注意。如与苯巴比妥、苯妥英钠合用时，后两者都能加速前者的代谢，使其血药浓度降低；与丙戊酸钠合用时，可增加卡马西平活性代谢物的血药浓度，却使丙戊酸钠的血浓度降低，必要时应调整药物剂量。
　　卡马西平可以诱导肝线粒体酶代谢加快其他药物的代谢，可增加口服抗凝药、强力霉素、氟哌啶醇和茶碱的肝清除，减弱其作用，红霉素、烟酰胺、异烟肼、甲氰米胍等可抑制卡马西平的代谢，使卡马西平的血浓度增加，应用这些药物的时候应注意药物之间的相互作用。
　　除了头晕、嗜睡、乏力、恶心、呕吐，卡马西平还偶有粒细胞减少、可逆性血小板减少等不良反应，甚至引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎等，故在治疗开始（尤其是第１个月内）应定期检查血象。另外，卡马西平还偶有过敏反应报道及引起血尿、蛋白尿、糖尿和非蛋白氮升高，水的排泄减少等情况。大剂量时，可引起房室传导阻滞，应予以注意。长期应用还需定期检查血象、肝功能及尿常规。心、肝、肾功能不全者及初孕妇、哺乳期妇女，老年患者忌用或慎用。
　　丙戊酸钠：广谱、安全、唱主角
　　丙戊酸钠又名抗痫灵、敌百痉、德巴金等，尤以德巴金最为出名。它于1882年在美国首先合成。1963年法国在筛选抗惊厥药时，以它作溶媒，偶然发现它有强抗惊厥作用，1964年开始应用于临床，目前已在全世界广泛应用，是治疗癫痫的主要药物之一。
　　丙戊酸钠临床应用广泛，因其疗效高、安全性好而获得了与卡马西平同样的地位，被作为首选广谱抗癫痫药物使用，广泛用于治疗多种类型的癫痫，尤其对单纯失神发作及全身性强直阵挛发作疗效最好，也是第一线药物，绝对主力，对单纯部分性发作、复杂部分性发作、肌阵挛性发作、失张力发作及婴儿痉挛症也有良效。
　　本药可使脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸增加，从而抑制癫痫的异常电活动。同时它能降低脑内兴奋性氨基酸神经递质，影响脑内的兴奋与抑制过程，从而发挥作用。
　　丙戊酸钠有片剂、糖浆、缓释片、注射剂等多种剂型，口服后胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100％，有效血药浓度为50～100毫克/毫升。血药浓度超过120毫克/毫升时可出现明显不良反应。本药的半衰期为7～10小时，大部分由肝脏代谢并经肾脏排出。
　　丙戊酸钠常用于治疗以下疾病——
　　癫痫
　　全身性癫痫，包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作；部分性癫痫，包括简单部分发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作均可使用。成人常用量：开始时口服按5～10毫克/千克计算，1周后递增，至能控制发作为止。当每日用量超过250毫克时应分次服用，以减少胃肠刺激。成人一般维持量为每日800～1800毫克，分2～3次口服。
　　偏头痛
　　每日剂量1.2克，分早、晚2次口服，维持1～2周即可显效。
　　丙戊酸钠与其他药物合用时会有相互影响，其中与卡马西平合用的情况见前文；与苯巴比妥合用可使苯巴比妥血药浓度增高，半衰期明显延长，而苯巴比妥可加速丙戊酸钠代谢，降低丙戊酸钠血药浓度。本药可导致苯妥英钠血药浓度改变，同时可使丙戊酸钠血药浓度减低，应进行临床监测和血药浓度测定，并适当调整两抗惊厥药物剂量。
　　本药的不良反应多种多样，包括头晕、头痛、嗜睡、复视、震颤、共济失调、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、凝血功能障碍（包括血小板减少或功能障碍、凝血因子异常），应定期作血液学检查。
　　肝损害为本药最严重的毒副反应，可在服药开始几个月内出现症状，表现为黄疸及肝功能异常、血小板减少。有时尽管停药，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷的征象仍可发生。血氨过高可见于肝功能衰竭，也可见于肝功能正常者，患者表现为厌食、恶心、呕吐，出现共济失调及脑病。用药期间和停药后一段时间内，应每月至少检查1次肝功能，尤其是在服药期间出现乏力、厌食、消化不良和癫痫发作不能控制时，发现异常应及时停药。
　　与卡马西平相比，丙戊酸钠的震颤及体重增加的不良反应较显著，但皮疹较少。其不良反应分急性和慢性，急性的主要是胃肠道反应及震颤，慢性的最常见是体重增加、高血氨。
　　曾有报道，使用丙戊酸钠后，胰腺炎发生率约为1/40000，肝炎发生率约为1/10000～1/40000。不过近年来，随着对危险因素的全面了解，以及采取严密监测措施，未再有因胰腺炎或肝炎而致死的报道。20年前，人们非常关注丙戊酸钠的致畸作用——可增加脊柱裂的风险。目前，由于明确并控制了危险因素（如联合治疗、丙戊酸钠血药浓度高、家族遗传史等），并增加叶酸摄入，这种状况也已得到逆转。
　　目前出现了不少新的抗癫痫药物，但都不足以挑战丙戊酸钠的地位。丙戊酸钠仍然是目前以及今后一段时间内临床上最常使用的一线抗癫痫药物。
　　竞争激烈的主力阵容
　　就像足球比赛，教练需要挑选实力更强、状态更好的选手上场，需要调动每个队员的积极性一样，对抗癫痫，也要选择能力更强、不良反应更少的药物。足球队员没有绝对的主力替补，抗痫药也是如此，虽然有先来后到，也有一二线药物之分，但其界限并非不可逾越。
　　前文提到，一线阵容里的苯妥英钠、苯巴比妥等作为“老队员”，尽管颇有资历，但发挥决定一切，表现不好的它们也只能黯然坐上“冷板凳”。
　　而原本属于替补阵容（即第二代药物）中的托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等，因状态出色（疗效好、不良反应相对较少），已经时不时能在一线阵容露露脸。但这些药物发挥还不稳定（如价格较贵、临床使用经验较少等），还不能保证充足的上场时间，暂时主要只是用于难治性癫痫的辅助治疗。不过，相信在不久的将来，卡马西平和丙戊酸钠定会迎来更强的竞争者。当然，这也可能迫使它们拿出更多本事，发挥更大作用，这对癫痫患者来说当然是一桩幸事。
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　　什么是难治性癫痫
　　一般来说，只要合理使用卡马西平或丙戊酸钠，80％左右的癫痫可以得到有效控制，那么，还有20％呢？很不幸，它们对两大王牌“不赏脸”，这就是难治性癫痫。这类疾病患者需要更多考虑新的抗癫痫药，如托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁等，或者可能需要考虑联合用药，如仍无效需要考虑手