绝经妇女MTHFR基因多态性与骨密度关系的meta分析

李冬华 吴 洁

南京医科大学第一附属医院妇产科(210036)

·专题研究·

绝经妇女MTHFR基因多态性与骨密度关系的meta分析

李冬华 吴 洁*

南京医科大学第一附属医院妇产科(210036)

目的:采用meta分析方法研究绝经后妇女亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性与骨密度的关系。方法:通过多种数据库检索国内外已发表绝经妇女MTHFR基因多态性和骨密度关系的相关文章进行资料分析。结果:5篇文献符合meta分析纳入标准，均报道了绝经妇女MTHFR基因多态性与股骨颈和椎骨骨密度的关系。分析结果表明，TT基因型与CC/CT基因型妇女相比，具有更低的股骨颈密度，合并效应尺度(WMD)为－0.01g/cm2(95%CI: －0.01～0.01，P＜0.001);而TT基因型与CC/CT基因型妇女椎骨骨密度无差异，其WMD为－0.01mg/cm2(95%CI:－0.04～0.01，P=0.32)。结论:绝经妇女MTHFR C677T基因多态性与股骨颈骨密度相关，TT基因型女性具有较低的骨密度，TT基因型可作为预测绝经妇女骨质疏松症的风险因子。

亚甲基四氢叶酸还原酶 绝经妇女 骨密度 meta分析 基因多态性

骨质疏松症是由多种原因引起的一种全身性骨骼疾病，≥60岁的老年女性中骨质疏松性骨折发病率是30% ～50%［1］，骨密度是影响骨质疏松性骨折的主要影响因子［2，3］，目前仍是评价绝经妇女骨折风险的金标准［4，5］。骨质疏松症的发生部分决定于遗传因素［6］，在一项对双胎者研究中发现，遗传因素约占骨质量影响因素的75%［7］。骨密度的相关基因可以预测骨含量和阐明骨质疏松症的发生机制［8］。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作为绝经妇女骨质疏松症的候补基因，是在Miyao等［9］关于MTHFR基因多态性与日本妇女绝经后骨密度关系的研究中发现的。而MTHFR多态性和绝经妇女骨密度的关系仍然存在争议。为客观评价两者关系，本研究对有关文献进行了meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索

外文文献检索自数据库 MEDLINE(1950～2010年)，Web of Science(1955～2010年)和 Scopus(1960～2010年);中文文献则用中国知网数据库(CNKI，1994～2010年)。检索用英文关键词Methylenetetrahydrofolate reductase，postmenopausal，bone mineral density，中文关键词甲基四氢叶酸还原酶、绝经后和骨密度。查找相关摘要并下载全文，对文内参考文献进行人工检索，最大限度减少文献。

1.2 meta分析

按照流行病学要求对入选文献进行meta分析［10］。文献提取的数据内容包括:作者姓名、研究地区或国家、文章发表的时间、样本量、平均年龄或范围，研究对象按MTHFR C677T基因型分组、每组测定股骨颈和椎骨骨密度值。所有数据由两位研究人员分别录入软件，并进行文献纳入和排除，参考Jadad AR等文献质量评价标准将重复报告、质量差、报道信息少的文献予以剔除。

1.3 文献纳入标准

满足以下标准文献方可纳入meta分析:①研究对象为绝经妇女;②骨密度测量部位为股骨颈和(或)椎骨;③研究对象是以MTHFR C677T基因型分组即分为TT、CC+CT或分为TT、CC和CT组;④骨密度的测定采用双能X线吸收测定法;⑤文献类型非综述。

1.4 数据统计

文献数据以 Review Manager 5.0(revman5.0)软件进行分析。因为骨密度值是连续性变量，所以采用加权均数差(WMD)作为合并效应尺度，计算各研究的95%可信区间(CI)。首先进行异质性检验，同时revman5.0还会计算出另一个异质性指标I2，I2＜50%(P＞0.05)数据间的同质性较好，采用固定模型进行meta分析;若异质性较大(P＜0.05)，则选用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献纳入情况

共检索出相关文献15 篇，有5 篇文献［11～15］符合纳入标准。有3篇文献为研究对象不符合纳入标准，3篇文献妇女未按标准规定分组，4篇文献为文章内的具体数据未找到而均被剔除。在测定股骨颈骨密度的研究中，携带TT基因型542例，携带CC/CT基因型4 855例;而在测定椎骨骨密度的研究中，携带TT基因型607例，携带CC/CT基因型5 226例。见表1。

表1 纳入meta分析的文献情况

2.2 一致性检验

采用固定效应模型进行分析，在绝经妇女股骨颈骨密度与MTHFR多态性关系的各研究中差别无统计学意义(χ2=3.68，df=4，P=0.45);采用随机效应模型进行分析，在绝经妇女椎骨骨密度与MTHFR多态性关系的各研究中差别有统计学意义(χ2=20.78，df=4，P＜0.001)。

2.3 meta分析

经meta分析，在测定绝经妇女股骨颈骨密度分析中，携带CT/CC基因型的妇女骨密度高于携带TT基因型的妇女(P＜0.001)，其合并效应尺度WMD 为 － 0.01g/cm2，95%CI: － 0.01 ～ 0.01(图1);但在测定椎骨骨密度的分析中，携带CT/CC基因型的妇女骨密度与携带TT基因型的妇女无差异(P=0.32)，其合并效应尺度 WMD 为 －0.01g/cm2，95%CI: －0.04 ～0.01(图 2)。

图1 绝经妇女MTHFR C677T多态性与股骨颈骨密度的关系

图2 绝经妇女MTHFR C677T多态性与椎骨密度的关系

2.4 发表偏倚

在绝经妇女MTHFR C677T多态性分别与股骨颈和椎骨骨密度关系的研究中，根据图1、图2数据分别绘制检测发表偏倚的漏斗图，各点分布基本对称，无明显发表偏倚。

2.5 敏感性分析

去掉入选样本最小的文献后进行分析，结果发现携带CT/CC基因型的绝经妇女股骨颈骨密度仍高于携带 TT基因型的妇女(Z=8.69，P＜0.001)，同时在绝经妇女基因多态性与椎骨骨密度的研究中，携带CT/CC基因型的妇女骨密度与携带TT基因型的妇女比较仍无差异(Z=0.57，P=0.57)。表明剔除小样本后，对其总体统计学解释影响不大。去掉入选样本最大的文献后进行分析发现，携带CT/CC基因型的绝经妇女股骨颈骨密度仍高于携带 TT 基因型的妇女(Z=8.48，P＜0.001)，同时在绝经妇女基因多态性与椎骨骨密度的研究中，携带CT/CC基因型的妇女骨密度与携带TT基因型的妇女比较，结果仍无明显差异(Z=0.81，P=0.42)。表明剔除大样本后，对其总体统计学解释影响也不大。

3 讨论

MTHFR 基因位于染色体1P36.3［16］，可使5，10－亚甲基四氢叶酸还原转化为5－甲基四氢叶酸，如果MTHFR减少会使5－甲基四氢叶酸生成减少，进而引起高同型半胱氨酸血症［17］。MTHFR C677T多态性是该基因上重要的单核苷酸变异，T位点的变异会使酶活性较野生型(即C位点或丙氨酸型)降低，同型半胱氨酸(Hcy)的复甲基化受到影响，血Hcy水平升高而增加骨折的风险。有研究显示，MTHFR基因中C677T多态性与绝经妇女的骨密度有关［15～15］。此外，几项研究［18～20］表明 MTHFR 多态性与绝经后骨质疏松性骨折的高风险有关。MTHFR基因多态性与绝经妇女骨密度之间的关系存在争议，为进一步探讨二者之间的关系，本研究对5篇符合纳入标准的文献进行了综合分析。结果发现，TT基因型的绝经妇女股骨颈骨密度明显低于CC/CT基因型的妇女，而CT/CC基因型妇女的椎骨骨密度与TT基因型的妇女比较无明显差异，与Riancho等［21］测定的股骨颈骨密度结果一致，与椎骨骨密度结果不一致。Abrahamsen［15］等对1 748名健康的丹麦绝经妇女骨质疏松症的危险因素进行前瞻性研究发现，TT、CC和CT 3种基因型的绝经妇女的骨密度(包括股骨颈和椎骨)显著不同，其原因可能与该研究中TT基因型的人群较少(8.7%)有关。

Yazdanpanah 等［12］的研究表明，MTHFR C677T基因多态性与绝经妇女的股骨颈骨密度(P=0.19)和椎骨骨密度(P=0.26)之间无明显关系，TT基因型的妇女比CC/CT基因型的妇女的骨密度有降低趋势但无差异［14］。另有一篇研究结果报道，中国178名绝经妇女MTHFR C677T基因多态性与其骨密度没有明显差异，这一结果可能与该人群中TT基因的比例较低有关［14］。

总之，有1篇文献发现绝经妇女MTHFR基因多态性与骨密度之间存在明显关联，有4篇文献结果与其相反。本文分析结果认为，在绝经妇女中，MTHFR基因多态性与股骨颈和椎骨骨密度有关。出现这样的结果可能是由于 Golbahar［13］和 Li［14］两篇文献的样本量偏小，在其研究中TT基因型妇女2.21%、4.49%比例低，尽管一些结果无统计学差异，但是所有的研究［11，13，14］均显示 TT 基因型的妇女骨密度较CC/CT基因型的妇女骨密度有降低趋势。

虽然本meta分析存在着研究数量不多的局限性，但分析结果表明，MTHFR C677T基因多态性与绝经妇女股骨颈和椎骨骨密度存在相关性，即TT基因型妇女具有较低的骨密度，表明TT基因型可能为预测绝经妇女骨质疏松症的风险因子之一。为了更好的探索两者之间的关系，需进行多中心的扩大样本量的研究。

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Association of MTHFR C677T Polymorphism and BMD in Postmenopausal Women

Li Donghua，Wu Jie*
Department of Women＇s Health，First Affilicated Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing210029，China

*Corresponding author:Email:jie.wuyale@gmail.com

Objective:Osteoporosis is a condition characterized by low BMD and micro－architectural change in bone tissue.The risk of osteoporosis is partly determined by genetic factors.Some studies investigated the role of C677T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)in postmenopausal osteoporosis.However，the relationship between MTHFR polymorphism and BMD is still controversial.So a meta－ analysis was performed to evaluate the association of MTHFR and BMD in postmenopausal women.Methods:MEDLINE，Web of Science，Scopus and CNKI were retrieved for all publications relating to MTHFR polymorphism and BMD in postmenopausal women.We performed this meta－analysis involving 5833 subjects.Results:Five eligible studies were selected for meta － analysis.These articles all studied the association of MTHFR polymorphism and the femoral neck and lumbar spine BMD in postmenopausal women.It suggested that the postmenopausal women with the TT genotype had lower femoral neck BMD than that of the CC/CT genotype women，and the weighted mean difference(WMD)was －0.01 g/cm2［95%confidence interval(CI): －0.01，－0.01，P＜0.0001］.Individuals with TT genotype tended to have somewhat lower BMD of lumbar spine，but the difference was not statistically significant.In random effects model，the WMD between the TT and TC/CC genotypes was －0.01 g/cm2(95%CI－0.04，0.01，P=0.32).Conclusions:The C677T polymorphism of the MTHFR gene is associated with BMD of femoral neck in postmenopausal women.The women with the TT genotype of MTHFR gene have lower BMD，suggesting that TT genotype may serve as a risk factor for postmenopausal osteoporosis.

Methylenetetrahydrofolate reductase，postmenopausal women，bone mineral density，meta－analysis

10.3969/j.issn.1004 －8189.2012.11

2012－02－27

2012－04－22*

jie.wuyale@gmail.com

［责任编辑:王丽娜］