中国女性月经和生育因素与卵巢癌关系的meta分析

周 权 黄民主 李泽夏(中南大学公共卫生学院，湖南 长沙 40078)

卵巢癌是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，因为卵巢位于盆腔深部，有病变时不易发觉，至今缺乏有效的早期诊断方法，其5年存活率仍较低，徘徊在25% ～30%，是一种严重危害广大女性健康的疾病。关于卵巢癌的病因和危险因素，国内外学者进行了大量的研究，主要包括:持续排卵、内分泌因素、遗传因素、环境因素等方面〔1〕，对于我国女性卵巢癌的月经和生育相关危险因素国内外文献报道结果不一，为此，本文采用meta分析方法对国内近20多年来月经和生育因素与卵巢癌关系的研究结果进行了综合评价，为预防和控制我国女性卵巢癌的发生提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源 以卵巢癌、危险因素和病例对照研究为检索词检索《中国生物医学文献数据库》、《中文科技期刊全文数据库》、《中国期刊全文数据库》、《万方数据库》、pubmed数据库，收集国内外1989至2010年间公开发表的关于我国女性卵巢癌发病危险因素的研究文献，采用主题词、关键词相结合的检索方法进行检索。

1.2 文献资料纳入标准、剔除标准 纳入标准:①1989至2010年间国内外发表的独立的病例对照研究;②各文献研究问题和方法相似，都是关于中国女性卵巢癌危险因素的病例对照研究，危险因素涉及常见的月经生育因素。③各文献须有中间数据或综合的统计指标OR值及其95%CI剔除标准:①综述文献;②无对照组文献;③相同作者相似内容的重复报告;④原始数据不完整，无法利用的文献。根据以上文献资料纳入标准、剔除标准，经筛选并纳入本次meta分析的文献共有13篇，累积病例为1 934例，对照为3 316例。

1.3 研究对象选择 ①病例与对照均为我国女性，年龄、民族及职业不限。②病例组为经病理活检确证为卵巢恶性肿瘤，主要包括上皮性卵巢癌、浆液性卵巢癌;③成组病例对照研究的对照要求同一地区，民族、年龄的分布与病例组相似。配对病例对照研究要求对照与病例年龄相差不超过5岁，民族相同，地区相同的中国女性，无恶性肿瘤史、精神疾病等。

1.4 质量控制 ①参照美国疾病预防控制中心制定的流行病学观察性研究的meta分析报告规范〔2〕提供的标准为参考对文献进行质量控制:②根据文献入选标准有针对性地收集有关资料;③对重复报告、质量较差、报道信息太少等无法利用的文献给予剔除;④提取文献所需的数据录入计算机，建立数据库，采用两次输入进行数据校对和统计分析。

1.5 统计分析方法 按照么鸿雁〔3〕处理危险因素类meta分析的公式进行统计分析。将不同数据类型，全部转换为OR值及其95%CI的形式，首先采用一致性Q检验，对研究文献进行一致性检验;如果一致性Q检验的P＞0.05则采用固定效应模型，否则应用随机效应模型D-L法进行合并。

公式如下:假定纳入综合分析的研究个数为k，各个研究所对应的比值比为:ORi(i=1-k)，令yi=ln(ORi)。合并OR值及其95%CI为:

ORs的 95%CI=exp(∑Wiyi/∑Wi±1.96/∑W1/2)，Wi=1/Vi，Vi为各独立研究的方差，V=〔ln(ORi/ORli)/1.96〕2，或V=〔ln(ORui/ORi)/1.96〕2，ORui和 ORli分别为各研究所对应的OR值的95%CI的上、下限。各研究结果之间是否具有一致性，可做齐性检验，统计量为:

式中yw=∑Wiyi/∑Wi

若Q检验P＞0.05时，无统计学意义时，则不同研究结果之间具有很好的一致性。可以用固定效应模型计算。当一致性检验P＜0.05时，有统计学意义时，则应考虑各研究之间的差异，它的估计方差为:

再用Wi*=(Wi-1+S2)-1代替上述ORS及其95%CI估计公式中的Wi，即可估计随机效应模型下的合并OR值及其95%CI。合并OR值的显著性以χ2=(∑Wiyi)2/∑Wi计算，df=1。

失安全系数:m=〔(k×lnORS)/1.96〕2×(∑Wi/k)-k，其含义为使效应量出现无统计学意义的最少未发表的研究数。m值比效大，说明受发表性偏倚的影响程度小，结论较为可靠〔4〕。

2 结果

2.1 研究资料的基本情况 共纳入13篇文献〔5～17〕，其中3篇为英文语种发表在国外期刊上的国内研究，2篇为硕士学位论文，其余均来自国内重要期刊;文献发表时间跨度为1989至2010年;研究设计类型为:成组病例对照6篇，1∶1病例对照者4篇，1∶2病例者对照3篇;累积病例1 934例，对照3 316例。见表1。

2.2 研究因素的一致性检验 对各研究结果进行一致性Q检验，月经周期、自然流产、口服避孕药3个研究因素的一致性好，Q检验的P值均＞0.05;其余7个研究因素各文献研究结果不一致，Q检验的P值均＜0.05。见表2。

2.3 月经和生育因素与卵巢癌关系的meta分析结果 研究结果显示，在4个月经因素中，除痛经合并后的OR值包括1没有统计学意义外，月经周期≤30 d、月经不规则、月经初潮≤13岁的OR值都＞1;在6个生育因素中，除人工流产的合并OR值包括1没有统计学意义外，自然流产、孕次＞2次、母乳喂养、产次3～4次、口服避孕药的OR值均＜1。见表2。月经初潮年龄≤13岁女性发生卵巢癌的危险是月经初潮年龄＞13岁女性的2.06倍;月经周期≤30 d的女性发生卵巢癌的危险是月经周期＞30 d女性的3.43倍，而月经不规则女性发生卵巢癌的危险是月经规则女性的2.28倍。

表1 纳入卵巢癌危险因素病例对照研究基本情况

表2 月经和生育因素与卵巢癌关系的meta分析结果

2.4 敏感性分析结果 对于研究中卵巢癌的月经和生育因素同时应用固定效应模型和随机效应模型分别计算，并比较其结果，发现模型估计的合并OR值及95%CI非常接近，说明本研究的合并结果基本可靠。见表3。

2.5 meta分析发表偏倚的识别 对于卵巢癌各月经生育因素分别计算其失安全系数，在有统计意义的研究因素中，失安全系数从大至小依次为;月经周期、产次、口服避孕药、母乳喂养、月经是否规则和自然流产、孕次、月经初潮。见表3。

表3 固定效应与随机效应模型计算结果比较和失安全系数

3 讨论

meta分析是对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行系统分析、定量综合的一种研究方法，其目的旨在提高统计检验效能，评价研究结果的不一致或矛盾，能发现单个研究的不足，且处理大量文献不受研究数目的限制，在临床诊断、治疗、危险性评价、预防干预、卫生服务与决策方面起着重要的作用〔18〕。

本研究分析的10个月经和生育相关因素中除月经周期、自然流产、口服避孕药3个研究因素的一致性好，用固定效应模型进行分析，其余7个研究因素各文献研究结果不一致，采用随机效应模型进行分析。

关于卵巢癌的病因，最经典的是两种假说:Fathalla〔19〕提出的“持续排卵假说”，认为卵巢癌的发生是由于持续的排卵造成卵巢上皮的不断损伤由此刺激卵巢上皮不断分裂所致;Stadel〔20〕提出“高促性腺激素假说”，认为卵巢上皮持续暴露于高水平的垂体促性腺激素而导致增生和癌变。人体正常的排卵周期依赖于垂体促性腺激素的调节作用，这两种学说提出的机制都与人体内的排卵周期有关，依此而言，与排卵周期相关的月经和生育因素与卵巢癌密切相关。

一般认为，初潮年龄反映体内雌激素水平的变化，初潮年龄早，开始排卵时间早，卵巢上皮细胞接受刺激时间早，Moorman等〔21〕在美国白种妇女中研究也发现初潮年龄过早增加了发生卵巢癌的危险。月经周期＜30 d和月经不规则可能也是因为使排卵的次数增加，从而使患卵巢癌的危险性升高。

在生育因素中，除人工流产者与卵巢癌发生并不相关外，本研究的其他因素都是中国女性卵巢癌发生的保护因素。有自然流产者发生卵巢癌的危险是没有自然流产者发生卵巢癌危险的0.52倍，孕次＞2次者发生卵巢癌的危险是≤2次者的0.68倍;产次3～4次者发生卵巢癌的危险是没有妊娠者的0.32倍，有母乳喂养者发生卵巢癌的危险是没有母乳喂养者的0.4倍;有口服避孕药者是没有口服避孕药者的0.51倍。人工流产的作用可以解释为妊娠使排卵次数减少有关。Gierach等〔22〕的研究发现，经产妇中首胎出生前的自然流产者相比无自然流产者其患卵巢癌危险减少〔校正后OR值是0.47，95%CI(0.30～0.75)〕而人工流产者则无意义〔校正 OR值是0.8，95%CI(0.44～1.47)〕，这正好与本研究结果相符。孕次和产次过多也是女性发生卵巢癌的保护因素，可能与怀孕时体内荷尔蒙激素水平改变有关，但不同荷尔蒙激素具体的作用机制还不清楚〔23〕。Moorman等〔24〕的研究发现，在绝经前妇女中，多产和卵巢癌的关系比绝经后的妇女联系更密切。母乳喂养能降低发生卵巢癌的危险可能是因为妇女在妊娠和随之的哺乳过程中，卵巢停止排卵，因此也就自然成为了卵巢癌的保护因素。国外一些研究都证实持续的母乳喂养能明显降低卵巢癌的发病率〔25，26〕，口服避孕药是卵巢癌的保护因素，是因为它抑制排卵和垂体促性腺素的分泌，国外有研究报道口服避孕药能明显降低女性发生卵巢癌的风险，女性持续服用避孕药一年或一年以上停药，在之后的30年仍然能降低发生卵巢癌的危险〔27〕。

由于本研究是流行病学观察性研究的meta分析，纳入的研究全部都是病例对照研究。因为有些文章报道研究结果时，只报道了影响因素的OR值以及OR值的95%CI，对于一些中间数据未列入文中，故不能得出review manager软件绘制出meta分析所要求的漏斗图，对研究中发表偏倚的估计就通过失安全系数来代替，在有统计学意义的月经生育因素中，月经初潮(m=4)、孕次(m=7)、月经是否规则(m=8)、自然流产(m=8)四个因素存在偏性，与卵巢癌的关系有待进一步证实，其余因素偏性不大，不过与单个研究相比，本研究结果更能从人群上概括我国女性月经和生育因素与卵巢癌的关系。另外，在分析之前对各月经和生育因素分别进行一致性检验时，只有3个因素一致性好，采用固定效应模型计算，其余7个因素均通过随机效应模型进行合并，但之后再分别对各数据用随机效应模型和固定效应模型进行敏感性分析，其结果基本一致，说明合并结果比较可信。

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