阿司匹林、依达拉奉与低分子肝素联合治疗进展性脑梗死的疗效及安全性

杨梅莉 (上海市杨浦区中心医院神经内科，上海 200090)

进展性脑梗死(SIP)〔1〕是指在发病后1 w内经临床治疗，病情仍进行性加重的脑卒中(NIHSS≥3分)，属于难治性脑血管病，其发病率为脑卒中患者的30%左右，致残率、病死率较一般卒中为高，是影响预后的重要原因之一。由于引起SIP的因素复杂，目前对于SIP尚缺乏特异性治疗，因此控制SIP的发生具有重要意义。小剂量阿司匹林有抑制血小板聚集作用;依达拉奉是一种新型的羟自由基清除剂，对神经细胞起保护作用;低分子肝素具有较好的抗凝作用。我院神经内科于2008年7月至2010年7月对87例SIP患者随机分组治疗，联合应用肠溶阿司匹林、依达拉奉和低分子肝素治疗SIP安全有效。

1 资料与方法

1.1 对象

1.1.1 入选标准 ①符合全国第四届脑血管病会议修订的脑梗死诊断标准(TIA和脑栓塞除外)，全部病例根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行神经功能缺损评分〔2〕;②年龄≤80岁;③发病72 h内入院治疗，病程1 w内病情进行性加重或经临床治疗干预病情仍未稳定的患者(NIHSS≥3分)诊断为进展性脑梗死;④首次发病或过去曾发病但未留下神经功能缺损;⑤无严重意识障碍。

1.1.2 排除标准 ①明确为心源性脑栓塞者;②有出血性疾病及出血倾向者;③近期有严重外伤，大手术者;④有明显意识障碍者;⑤合并严重心、肺、肝、肾功能不全者;⑥已应用抗凝或抗血小板药物者;⑦血压超过200/100 mmHg;⑧年龄＞80岁。

1.1.3 分组 将符合上述条件的入选病例87例，按入院先后查随机数字表，应用随机分组的方法分为抗凝组、联合组和对照组，各29例;其中抗凝组29例(男15例，女14例)，年龄43～80岁，平均年龄64岁;伴高血压23例。联合治疗组29例(男17例，女12例)，年龄40～80岁，平均年龄64.03岁;伴高血压21例。对照组29例(男19例，女10例)，年龄47～80岁，平均年龄64.86岁;伴高血压20例;三组之间性别、年龄、伴发高血压情况及病情轻重经统计学检验无显著差异(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 三组均常规给予控制血压、血糖及营养脑细胞的药物，颅内压高者予脱水治疗。抗凝组采用口服肠溶阿司匹林100 mg每日1次，低分子肝素5 000 U皮下注射，每日2次，同时静滴奥扎格雷钠40 mg和银杏达莫20 ml加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次静脉滴注，连续治疗10 d。联合组比抗凝组另外再予依达拉奉30 mg加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml静滴每日2次连续治疗10 d。对照组采用口服肠溶阿司匹林100 mg每日1次、静滴奥扎格雷钠40 mg和银杏达莫20 ml加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次静脉滴注，连续治疗10 d。

1.3 观察指标 ①治疗前和治疗10 d后分别进行神经功能缺损程度评分(NIHSS)，并判定临床疗效;②皮肤、黏膜、消化系统、泌尿系统有无出血;③治疗前、治疗后10 d检查血常规、凝血功能及肝功能。

1.3.1 疗效标准〔3〕① 基本痊愈:功能缺损评分减少91% ～100%，病残程度为0级;② 显著进步:功能缺损评分减少46% ～90%，病残程度1～3级;③ 进步:功能缺损评分减少18% ～45%;④无变化:功能缺损评分减少17%左右;⑤恶化:功能缺损评分增18%以上或死亡。显效=基本痊愈+显著进步;有效=基本痊愈+显著进步+进步。

1.3.2 安全性评估 在住院的10 d中对所有入选病人进行了临床及实验室观察。对治疗前后的肝功能、血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、纤维蛋白原进行比较，并对治疗后各组间的不良反应进行了比较。

1.4 统计学方法 采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，计量资料采用s表示，组间比较计量资料用t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 三组治疗前后神经功能缺损评分比较 三组患者入院治疗前NIHSS评分比较无显著性差异(P＞0.05)，治疗10 d后三组患者神经功能缺损评分均改善，抗凝组和联合组分别与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后神经功能缺损评分比较(s)

表1 三组治疗前后神经功能缺损评分比较(s)

组别 n 治疗前 治疗10 d后29 15.02±5.14 7.4±4.32联合组 29 14.35±6.52 6.16±4.43对照组抗凝组29 15.67±5.13 11.16±5.27

2.2 三组治疗后临床疗效比较 三组患者入院治疗10 d后抗凝组显效率58.62%，有效率75.86%(基本治愈10例，显著进步7例，进步5例，无效5例，恶化2例);联合组显效率68.97%，有效率89.66%(基本治愈15例，显著进步5例，进步6例，无效2例，恶化1例);对照组显效率41.38%，有效率48.27%(基本治愈6例，显著进步6例，进步2例，无效9例，恶化6例);其中抗凝组和联合组显效率和有效率明显高于对照组(P＜0.05)，其中联合组较抗凝组有更高的显效率和有效率，但无显著性差异(P＞0.05)。

2.3 三组治疗后不良反应的比较 抗凝组出现1例消化道出血，联合组出现1例泌尿系统出血，其余患者均未发生皮肤、黏膜、消化系统、泌尿系统有无出血等不良反应。

2.4 三组治疗后凝血功能的比较 比较三组治疗后凝血功能，可见抗凝组和联合组不影响凝血酶原时间及部分凝血酶原时间，三组患者治疗后凝血酶原时间及部分凝血酶原时间、纤维蛋白酶与治疗前相比无明显变化(P＞0.05)。见表2。

2.5 三组治疗前后肝功能的比较 三组患者入院治疗前及治疗10 d后各组间肝功能各项指标无差异(P＞0.05)，三组患者治疗后肝功能各项指标与治疗前相比无明显变化。见表3。

表2 三组治疗前后凝血功能的比较( s，n=29)

表2 三组治疗前后凝血功能的比较( s，n=29)

组别 PT(s)APTT(s)Fg(g/L)11.78±0.8 34.00±5.0 3.28±0.5治疗后 11.70±0.5 35.10±3.4 3.63±0.5联合组 治疗前 12.17±0.7 31.96±2.1 4.07±0.6治疗后 12.34±0.7 33.12±3.3 1.87±0.4对照组 治疗前 12.20±0.4 30.78±3.7 4.02±0.7治疗后抗凝组 治疗前11.99±0.5 29.80±3.6 4.58±0.7

表3 三组治疗前后肝功能的比较( s，n=29)

表3 三组治疗前后肝功能的比较( s，n=29)

9 18.63±4.5 3.17±1.3治疗后 36.83±24.7 72.83±18.8 31.33±18.7 39.00±32.0 18.93±4.5 2.85±1.8联合组 治疗前 33.00±8.0 75.36±10.8 29.91±6.6 37.36±9.5 21.94±8.0 3.16±1.4治疗后 35.81±16.3 73.64±11.7 31.45±26.6 37.64±21.1 18.49±6.7 3.15±1.0对照组 治疗前 36.14±17.9 73.43±20.9 26.14±8.7 40.57±38.1 21.68±6.6 3.11±2.2治疗后 36.71±18.2 72.43±15.5 27.57±9.8 40.29±35.5)抗凝组 治疗前 35.83±26.1 75.17±27.2 29.00±23.7 39.17±30.21.41±6.2 3.14±2.2

2.6 三组治疗前后血小板的比较 抗凝组及联合组治疗前后不影响血小板计数，三组患者治疗后血小板计数与治疗前相比无明显变化(P＞0.05)。见表4。

表4 三组治疗前后血小板的比较(s，×109/L)

表4 三组治疗前后血小板的比较(s，×109/L)

治疗前 治疗后抗凝组组别 n 29 163.33±28.9 170.33±21.9联合组 29 197.09±54.8 208.00±53.8对照组29 161.00±45.1 171.00±52.3

3 讨论

脑梗死占所有脑血管病的70%～85%，且其致死及致残率均较高。迄今尚无一种方法能特效地治疗该病。溶栓被认为是最具有希望的治疗手段。然而国内脑梗死患者6 h内就诊率仅15%，85%病人就诊时已错过最佳治疗时机。因此，溶栓治疗受其治疗时间窗、医疗设备、治疗费用等因素限制而难以在国内中等城市以下临床推广使用。而抗血小板聚集、抗凝、清除自由基等治疗能有效地改善临床症状，降低病死率和致残率，较溶栓价格低廉，比较适合我国国情。

肠溶阿司匹林使血小板的环氧合酶乙酰化〔4〕，减少血栓素A2(TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，阻滞血栓形成和溶通血栓的功能。

低分子肝素有明显的抗因子Xa活性及促进溶栓作用，可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间，抗血栓作用强，增加内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮其他功能。由于其分子量小，受血小板因子4(PF4)的抑制作用小，因此出血的危险性降低，故抗血小板作用强〔5〕。又因其皮下注射方便，无需监测，较少发生肝素诱导的血小板减少性紫癜。低分子肝素可以作用于血管葡聚糖，加速膜结合物质的释放，从而改善血栓的状态。低分子肝素还具有减少自由基生成，保护神经细胞作用。脑梗死引起脑血液循环障碍，局部因缺血、缺氧、二氧化碳、乳酸蓄积引起血管扩张，血管渗透性增强，病灶周围出现脑水肿，实验得出低分子肝素在超急性期还可以减轻脑水肿，减少梗死面积〔6〕。

依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。血脑屏障的通透率为60%，国外研究显示依达拉奉可以抑制脂质过氧化反应，减轻花生四烯酸引起的脑水肿，也能阻止花生四烯酸的代谢中间体脂质过氧化物引起的氧化性细胞损害，减少缺血半暗带的面积，抑制迟发性神经死亡，还能防止血管内皮细胞损伤，产生有益的抗缺血作用。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗死发病初期含量急剧减少〔7〕。脑梗死急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗死周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗死的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机制研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤〔8〕。

急性进展性脑梗死是脑梗死致残的主要原因。常与全身或局部因素所致的脑灌注血流量减少，缺血半暗带侧支循环代偿不良及血栓向近心端逐渐扩展有关。损伤的脑组织释放组织因子，参与外源性凝血酶原激活物的形成，激活因子Xa后便引起连续性连锁反应，使血液凝固，从而使血栓逐渐进展，脑缺血加重。另外，周围组织的水肿和代谢异常也是脑梗死进一步加重的重要原因。本研究选择症状进行性加重，病程在1 w内的患者，其缺血灶尚在发展破坏，此时抗血小板聚集、抗凝治疗虽对梗死灶已失去治疗机会，但对周围缺血半暗带还有较好疗效，可能是由于通过限制栓子向缺血半暗区扩展和维持这个区域血流而减少梗死量。小剂量阿司匹林作用机制主要是抑制血小板花生稀酸的代谢，使血栓素A2生成减少，从而抑制血小板凝集。抗凝疗法可改善高凝状态，抑制血栓形成及血管进一步阻塞，改善侧支循环，抢救缺血半暗区，从而改善神经系统功能缺损〔9〕。

本研究结果显示，阿司匹林、低分子肝素、依达拉奉联合治疗进展性脑梗死安全有效。而单一抗血小板凝集、抗凝等治疗疗效不理想，恰当地应用抗血小板凝集、抗凝和清除自由基联合治疗疗效显著，它们各自靶目标不同〔10〕，联合应用可防止血栓进一步发展、侧支循环微血栓形成，最大限度地改善缺血半暗带脑血流量，最大限度地挽救半暗带神经元，防止病情的进展。

1 叶 凌，项静燕，王 珏，等.低分子肝素(速必凝)治疗脑梗死的临床疗效观察〔J〕.中国神经病学与神经康复学杂志，2002;7(1):1-9.

2 曹茂红，柯开富.抗栓治疗在急性脑梗死治疗中的应用和评价〔J〕.国外医学·脑血管疾病分册，2003;11(6):431.

3 Chen ZM，Sandercock P，Pan HC，et al.Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke:a combined analysis of 40000 randomized 19435 patients from the Chinese acute stroke trial and the international stroke trial.On behalf of the CAST and IST collaborative groups〔J〕.Stroke，2000;31:1240-9.

4 Oliveira FJ.Detrimental effect of blood pressure reduction in the first 24 hours of acute stroke onset〔J〕.Neurology，2003;61(8):1047.

5 Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A 3rd，et al.High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attck〔J〕.N Engl J Med，2006;355:549-59.

6 徐 辉.巴曲酶治疗急性缺血性脑血管病疗效观察〔J〕.中华医学研究，2003;19(10):57-8.

7 Clark W，Albers G，Madden K，et al.The t-PA(alteplse)0～ to 6～hour acute stroke trial，part A:results of a double-blind，placebo-controlled，multicenter study thromblytic therapy in acute ischemic stroke study investigators〔J〕.Stroke，2000;31:811-6.

8 李冬梅，何俊英，王永祥，等.动物粥样硬化进展的临床研究〔J〕.河北医药，2004;24(4):246-8.

9 王保爱.进展性卒中影响因素(附62例分析)〔J〕.医学理论与实践经验，2003;16(8):880.

10 Vila N，Castillo J，Davalos A，et al.Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2003;34:671-5.