注射用蒺藜皂苷治疗心血瘀阻型冠心病心绞痛的疗效

王国栋 孙申国 程志国 曾 艳 (吉林敖东洮南药业股份有限公司，吉林 洮南 137100)

注射用蒺藜皂苷是吉林敖东洮南药业股份有限公司开发研制的中药5类新药，主要成分为精制蒺藜皂苷，功能主治活血化瘀、舒利血脉、降低心肌耗氧量、改善冠脉循环、保护缺血心肌，主要用于治疗冠心病心绞痛及胸痹心痛的心血瘀阻证，症见胸部刺痛、绞痛、固定不移、痛引肩背及臂内侧、胸闷、心悸气短等。根据国家食品药品监督管理局2003L03351号批文和相关法规技术要求〔1，2〕，由中国中医科学院西苑医院等6家单位对其进行临床试验研究，考察其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入病例标准 符合冠心病心绞痛西医诊断标准〔3〕，每周发作心绞痛2次以上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的稳定型劳累性心绞痛患者;中医辨证为心血瘀阻证〔4〕患者;心电图检查具备以下其中1项:①普通心电图阳性(心电图ST段改变≥0.05 mV)，或R波为主导联，T波倒置且＞0.2 mV，同时又有明确的陈旧性心肌梗死病史，或冠脉造影或核素检查诊断为冠心病;②无明确的陈旧性心肌梗死病史，或冠脉造影或核素检查等诊断依据者，运动试验心电图阳性;③年龄30～70岁;④受试者知情，并志愿签署知情同意书。

1.2 排除病例标准 经检查证实为冠心病急性心肌梗死，或有Ⅳ级心绞痛以及其他心脏疾病如重度心律失常(快速房颤、房扑、阵发性室速)等、重度心肺功能不全、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者;合并中度以上高血压(收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg);冠心病经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建者;合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者;妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者;近期4 w内作过手术及有出血倾向者;近3个月内参加其他临床试验的患者;属运动试验禁忌证者。

1.3 治疗方法 试验组:将100 mg注射用蒺藜皂苷加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml中缓慢静滴，1次/d，连续14 d。对照组:将20 ml丹参注射液加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml中缓慢静滴，1次/d，连续14 d。2 w为一个疗程。

1.4 试验设计 按3∶1的比例安排试验药与对照药病例数为432例，其中治疗组324例，剔除14例，完成试验310例;对照组108例，剔除1例，完成试验107例。两组受试者在性别、年龄(平均年龄试验组60.5岁、对照组62岁)、身高、体重及婚况方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，两组均衡性良好。两组受试者在病程、冠心病心绞痛治疗史、入选时有无其他疾病等背景资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，两组均衡性良好。两组受试者在心绞痛发病情况(发作次数、持续时间、疼痛程度)、中医症状、体征、硝酸甘油用量、普通心电图及运动试验心电图各项检查指标比较无差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.5 观测指标 疗效指标:心绞痛疗效、心电图疗效、疾病疗效、中医证候疗效;心绞痛发作情况(疼痛次数、疼痛程度、持续时间、硝酸甘油停减率等);心电图和运动心电图;中医症状、体征变化。安全性指标:生命体征:体温、呼吸、心率、心律、血压等;实验室检查:血常规、尿常规、大便常规、大便潜血、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、凝血四项;可能出现的任何不良反应。

1.6 统计学方法 采用SAS统计分析软件，计量资料方差不齐时用秩和检验，同组前后比较采用配对t检验;计数资料采用χ2法、校正χ2检验、Fisher精确检验等;等级资料:采用秩和检验;多中心分析:计数资料采用CMH法分析;计量资料则用方差分析。

2 结果

2.1 心绞痛、心电图和中医证候疗效分析 试验组心绞痛疗效、心电图疗效及中医证候疗效均优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

2.2 心绞痛改善情况分析 两组治疗后的心绞痛发作次数、心绞痛持续时间和疼痛程度均有明显减轻，(P＜0.01)，且试验组明显优于对照组(P＜0.05)。见表2。

2.3 心电图ST段变化分析 试验组与对照组治疗后的心电图ST段下移均有明显恢复(P＜0.01)，两组间ST段的改善情况比较，试验组明显优于对照组(P＜0.01)。见表3。

表1 心绞痛、心电图及中医证候疗效比较〔n(%)〕

表2 心绞痛改善情况分析(s)

表2 心绞痛改善情况分析(s)

与治疗前比较:1)P＜0.01，与对照组比较:2)P＜0.05

发作次数(次/w)试验组 310 7.619±3.940 2.216±2.2701)2)对照组 107 7.327±4.780 2.897±2.6201)持续时间(min)试验组 310 5.950±2.780 1.908±1.9801)2)对照组 107 5.939±2.520 2.612±2.0901)疼痛程度(分)试验组 310 2.784±1.026 1.390±1.2041)2)对照组 107 2.704±0.993 1.701±1.1211)

表3 心电图改善情况分析(s)

表3 心电图改善情况分析(s)

与治疗前比较:1)P＜0.01，与对照组比较:2)P＜0.01

治疗前 治疗后最大下降值(mV)试验组 268 0.077±0.040.042±0.041)2)项目 组别 n对照组 86 0.078±0.05 0.058±0.051)下降值总和(mV)试验组 268 0.283±0.170.138±0.161)2)对照组 86 0.277±0.19 0.182±0.201)

2.4 安全性评价 本研究从临床表现、生命体征及实验室检测三方面考察了试验药物的安全性，结果上述各项指标未见与试验药物引起的异常或异常加重。试验期间试验组除1例受试者有轻微的局部刺激反应外，余安全性比良好。

3 讨论

蒺藜虽非常用扶正固本，活血化瘀药材，有关其补开功效也曾有异论，《本草便读》谓:“白蒺藜为温苦辛散之品，以祛逐为用，无补药之功也”。 《本经》列为上品，谓之:“蒺藜味苦温，主恶血，破癥瘕积聚，喉痹乳难，久服长肌肉，明目，轻身”。值得注意的是，在《本经》所载众草药中记破癥瘕积聚者甚鲜，可见此乃其特征功能。叶天士等注释:“刺蒺藜气温入足厥阴肝经，味苦，无毒入手少阴心经。心主血，肝藏血，性温能行而散火，气苦能泄而去结，故治上述诸证;久服心火独明，火能生土，食倍而肌肉长，肝木攸畅，肝开窍于目，故目明，木火通明，元阳舒畅而轻身”。《本草逢原》则论述:“久服长肌肉，明目，轻身，系以其入肾益精气也，此则专指沙苑蒺藜而言”。后句专指沙苑蒺藜而言，与《本经》立著时代相驳，当时尚未用沙苑蒺藜。宋寇宗奭谓:“今人补肾多用沙苑，唯风家用刺蒺藜”，而《纲目》记述:“古方补肾治风，皆用刺蒺藜，后世补肾多用沙苑蒺藜，或以膏和药，恐其功亦不甚相远也”，明示古方确有刺蒺藜养心补肝肾之说。注射用蒺藜皂苷以蒺藜地上部分提起有效成分，具有活血化瘀，舒利血脉功效，发挥强心、抗心肌缺血、抗心肌梗死等作用，蒺藜总皂苷对PC12细胞线粒体通路的凋亡具有抑制作用〔5，6〕。本研究验证了注射用蒺藜皂苷对心血瘀阻型冠心病心绞痛者有良好的治疗作用，在使用该制剂的过程中采取适当的措施，能够减缓或避免局部刺激的发生。

1 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法〔S〕.2002.

2 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范〔S〕.2005.

3 国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化专题组.缺血性心脏病的命名及诊断标准〔J〕.中华心血管病杂志，1981;9(1):75-6.

4 郑筱萸.中药新药治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则〔M〕.北京:中国医药科技出版社，2002:57-61.

5 姜恩平，李 红，杨世杰，等.蒺藜总皂苷对H2O2诱导PC12细胞凋亡的保护作用〔J〕.吉林大学学报(医学版)，2008;34(2):183-6.

6 姜恩平，杨世杰.蒺藜皂苷对PC12细胞凋亡的保护作用及机制〔J〕.中国药理学通报，2008;10(1):156-60.