调经促排卵中药联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征所致不孕临床观察

郑若姮 浙江中医药大学 杭州 310053 李东辉 丁彩飞 杭州市红十字会医院

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种以持续排卵障碍、高雄激素血症及胰岛素抵抗为特征的生殖内分泌常见疾病，其发病率占育龄期妇女的5%～10%，占不排卵性不孕症的50%～70%[1-2]。由于该病病程长、复发率高，且缺乏彻底治愈的方法，已成为生殖医学领域的诊治难点之一。克罗米芬（clomiphenecitrate，CC）具有促排卵作用，临床用于治疗PCOS所致不孕症的一线药物已近40余年，然而其高排卵率与低妊娠率的矛盾不易克服，而且约20%～30%的患者对该药无反应。笔者采用调经促排卵中药联合CC治疗PCOS所致不孕患者60例，取得满意疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2009年1月—2011年1月间于杭州市红十字会医院生殖医学中心就诊符合PCOS诊断标准的不孕症患者120例，采用随机数字表法分为治疗组60例，年龄24～34岁，平均（28.57±4.51）岁；不孕病程 1～5 年，平均（3.34±1.41）年；平均体质量指数（BMI）（25.38±2.97）kg/m2；其中原发不孕38例，继发不孕22例；对照组60例，年龄24～33岁，平均（27.25±3.19）岁；不孕病程 1～5 年，平均（3.56±1.39）年；平均体质量指数（BMI）（25.11±2.86）kg/m2；其中原发不孕41例，继发不孕19例；两组的年龄、病程、平均体质量指数、基础生殖激素水平等基线资料均衡（P＞0.05），具有可比性。见表 1。

表1 两组基础生殖激素水平比较（±s）

表1 两组基础生殖激素水平比较（±s）

?

1.2 诊断标准 PCOS诊断采用2003年鹿特丹标准：①偶发排卵和（或）无排卵；②临床和（或）生化指标提示高雄激素血症。并除外先天性肾上腺增生、Cushing综合征等其他可能的致病因素；③卵巢多囊性改变：B超检查示每个切面有≥12个直径2～9mm的卵泡和（或）卵巢体积增大＞10mL，符合其中2项即可诊断[3]。不孕症诊断参照文献[4]标准：婚后同居，有正常性生活，未避孕达1年以上而未能怀孕即可诊断，其中从未妊娠过为原发不孕；有过妊娠而后未避孕连续2年不孕者为继发不孕。所有患者均乙肝表面抗原及丙肝抗体阴性，否认慢性疾病，无吸烟、饮酒史，近3个月均未服用过性激素或影响脂质代谢的药物，子宫输卵管造影术提示双侧输卵管通畅，且配偶精子质量合格。排除甲状腺、肾上腺疾病和糖尿病。

2 治疗方法

两组患者均于月经或孕酮（P）撤药出血第5天起服用CC，1次50mg，1天1次共5天。治疗组加中药辨证治疗：经后期（即月经周期5～12天，增殖期）服促卵泡汤（菟丝子、仙灵脾、怀萸肉各10g），肾阴虚加女贞子、生地各10g，肾阳虚加仙茅、胡芦巴、巴戟天各10g；经间期（月经周期的14天左右，排卵期）服促排卵汤（仙茅10g，仙灵脾、当归各15g，川芎10g，菟丝子 15g，胡芦巴、补骨脂各 10g，鸡血藤 15g）；经前期（排卵后至月经来潮前，分泌期）服促黄体汤（当归、生芪 15g，仙茅 10g，仙灵脾、胡芦巴、巴戟天、制女贞各15g，补骨脂、三棱、莪术各10g，泽兰、川牛膝各15g）；月经期服调经汤（桃仁10g，红花6g，当归、川芎各 15g，香附 10g，泽兰15g），1天 1剂，水煎分 2次服，于经后期、经间期、经前期、月经期各服7天，共治疗3个月。两组患者中药促排卵期间，当卵泡直径达18mm，子宫内膜厚度≥8mm，且尿LH仍为阴性时，一次性肌肉注射hCG 10 000 IU，嘱患者同房。

观察指标：①基础激素水平测定：全部病例在治疗前于自然周期3～5天或闭经期（B超检查无优势卵泡，内膜＜5cm），晨空腹抽血，采用化学发光法测定血清 FSH、LH、Ez、PRL、T。②宫颈黏液评分：于月经第9天起取宫颈黏液，观察其性状与结晶改变，每1～2天1次采用Insler法进行评分。③随访期间患者每天监测基础体温，周期第11天开始B超检测卵泡，当卵泡直径≥14mm，每2天作B超监测卵泡、子宫内膜厚度。治疗周期中当卵泡直径＞14mm，数量≥3个时则中止治疗，并定期B超监测，以防引起卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。双相基础体温为有排卵，单相为无排卵。阴道B超显示优势卵泡直径≥20mm，且随后消失、塌陷或体积缩小≥50%，伴直肠窝少量积液，提示有排卵。基础体温高温相≥18天，血、尿妊娠试验阳性者，判定为生化妊娠；停经7周，B超见宫内孕囊并有胎心搏动者为临床妊娠。

统计学方法：采用SPSS13.0统计软件处理数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效 治疗组60例，共治疗180个周期，排卵54例，周期排卵率30.0%；妊娠31例，妊娠率51.7%，周期妊娠率17.2%。对照组60例，共治疗180个周期，排卵45例，周期排卵率25.0%；妊娠25例,妊娠率41.7%，周期妊娠率13.9%。治疗组的周期排卵率与妊娠率均显著高于对照组（P＜0.05）。

3.2 不良反应 治疗组出现恶心呕吐、头痛、头晕1例，持续1天后自行缓解，余无任何不良反应，所有患者均末发生OHSS、卵泡黄素化未破裂综合征（luteinized follicle sundrome，LUFS）。对照组出现恶心呕吐、头痛2例，未经处理自行缓解，并发LUFS 2例，OHSS1例。

4 讨 论

多囊卵巢综合征所致不孕的主要原因是由于LH与FSH比例失调，导致排卵障碍，药物治疗的目的在于促排卵治疗。自20世纪50年代以来，克罗米芬一直是国内外公认有效的促排卵药，但存在排卵率高、妊娠率低的缺点。其原因可能为克罗米芬的抗雌激素作用使宫颈黏液量少而黏稠，妨碍精子穿过；子宫内膜变薄，妨碍孕卵着床。现代医学多使用小剂量雌激素来缓解其抗雌激素作用，但持续应用雌激素，容易发生OHSS。

中医虽无多囊卵巢综合征病名，但依据PCOS临床表现属“月经不调”、“不孕”范畴，与肾有密切关系。肾藏精，主生殖，为先天之本，内寓真阴、真阳。肾气盛，肾精充足，则肾主生殖的功能正常，卵子作为生殖之精才能发育成熟而排出，才有可能受孕；反之，若先天肾气不足，或房劳多产损伤肾气，或他病损及肾气致肾脏精气虚衰，天癸少而竭，则经水无以行，卵细胞无以生，出现卵细胞发育不良、排出障碍，而致PCOS的发生。

月经周期受下丘脑-垂体-卵巢生殖生理轴的调节，机体处于阴阳消长动态变化之中。这种周期性转化，是在肾气-天癸-冲任性腺轴调控下完成，形成由阴长（阳消）-重阴转化为阳-阳长（阴消）-重阳转化为阴的四个时期，即分别相当于月经卵泡期、排卵期、黄体期、行经期。内在的气血运行，及精、津、液、水等变化均在阴阳消长转化的运动中有序进行。根据以上理论，形成了以中药补肾调周法为主治疗女性生殖内分泌疾病的诊疗方法。不同时期采用不同治法，从而改善卵巢的储备力，为胚胎种植营造良好的环境[5]。

本组结果显示，调经促排中药联合克罗米芬治疗PCOS所致不孕症，起到协同增效作用，克服克罗米芬抗雌激素的副作用，有助于提高妊娠率。调经促排卵法主要是通过调整肾阴阳而促排卵。动物实验观察，菟丝子、甜苁蓉、桃仁、红花等可使小鼠阴道上皮角化，子宫重量增加，卵巢子宫静脉中PGE2增加，这是诱发排卵的基础。经后期是月经周期5～12天（增殖期），此期随卵泡的发育，雌激素增加，子宫内膜完成内膜的增生修复，为排卵做准备，中医认为，此期是阴血的恢复和滋长期，宜采用益肾补血。经间期是月经周期的14天左右（排卵期），随着卵泡的发育成熟，垂体促性腺激素（FSH、LH）分泌形成高峰，引起卵泡破裂排卵，此期肾中阴精进一步发展充实，在肾阳作用下进行转化，是阴阳交替，重阴转阳的阶段，也是中医调整人工周期的关键，治疗以补肾活血通络，促排卵为主。经前期（分泌期）是排卵后至月经来潮前，是黄体成熟和退化阶段，中医认为此阶段阴盛阳长、肾中阳气渐旺，胞宫气血充盈（为受精卵着床做准备），治疗以补肾固冲任，益气养血，促使黄体成熟。克罗米芬治疗BBT双相率可达70%～80%，但只有半数妊娠，其主要原因是发生未破裂卵泡黄素化，单用CC诱发排卵主要针对卵巢产生作用，但如卵巢皮质厚，可使卵泡生成发育，成熟受影响。中医认为，肾主生殖，补肾活血更能促使卵巢卵泡进一步发育、成熟、排卵，CC有抗E2作用，使宫颈黏液变稠，影响精子穿透性，加用中药活血化瘀，提高精子穿透性，从而提高疗效。

［1］Glintborg D,Andersen M.An update on the pathogenesis,inflammation,and metabolism in hirsutism and polycystic ovary syndrome［J］.Gynecol Endocrinol,2010,26（4）:281-296.

［2］郑若姮，丁彩飞.多囊卵巢综合征发病机制研究新进展［J］.国际生殖健康 /计划生育杂志，2011，30（5）:394-396.

［3］ Dewailly D，Hieronimus S，Mirakian P，et al.Polyc-ystic ovary syndrome （PCOS）［J］.Ann Endocrinol（Paris），2010,71（1）:8-13.

［4］黄茜,邹彦,刘峰.女性不孕症病因及相关因素的研究进展［J］.检验医学与临床,2011,8（3）:332-334.

［5］黄瑞霞,连方.补肾调周法联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征所致不孕症临床研究［J］.中国中医药信息杂志,2010,17（l2）:13-15.