肝移植术后新发食管癌1例临床分析并文献复习

牛斌 易述红 许赤 易慧敏 张琪 孟炜 李华 杨扬 陈规划

器官移植后发生的与原发病无关的恶性肿瘤称为新发恶性肿瘤。随着移植后受者存活时间的增长，新发恶性肿瘤逐渐成为受者的主要致死因素之一［1］。目前，国内外均缺乏肝移植术后新发食管癌大样本资料分析的文献报道。我们通过总结中山大学附属第三医院肝移植中心临床资料，探讨肝移植术后新发食管癌的临床特点、危险因素及防治措施。

1 临床资料

2003年8月至2008年12月本中心行肝移植术后生存半年以上并能接受定期随访的受者，总计416例。截至2012年9月，新发恶性肿瘤共9例(2．16%)，分别为肺癌2例、急性髓性白血病1例、胃癌1例、尤文氏肉瘤1例、食管癌1例、淋巴瘤1例、结肠癌1例和未分化肝肉瘤1例;其中男性7例，女性2例。新发食管癌的发病率为0．24%(1/416)，占总新发恶性肿瘤的11．11%(1/9)。

该患者为男性，既往无心肺及消化道病史，HBsAg阳性病史十余年;吸烟20年，5支/d;饮白酒20年，50 g/d;因“酒精性肝硬化并乙型肝炎肝硬化(失代偿期)、肝癌”于2004年1月21日行同种异体改良背驮式肝移植术。术后免疫抑制方案为他克莫司+糖皮质激素。他克莫司2 mg/次，每天2次;糖皮质激素第1天剂量500 mg，第2天240 mg，第3天200 mg，后每天递减40 mg，1周后改口服甲泼尼龙片48 mg/d，每3 d递减8 mg，至8 mg维持。3个月后免疫抑制方案改为他克莫司+麦考酚吗乙酯。他克莫司1．5 mg/次，每天2次，血药浓度波动于8.5 ～11．3 ng/mL;麦考酚吗乙酯 0．5 g/次，每天 2次。患者术前1天开始应用恩替卡韦0．5 mg/d;术中肌内注射HBV免疫球蛋白800 IU，术后每次肌内注射400 IU，每周2次，2周后根据血清HBsAb效价调整用量。术后12周内血清HBsAb效价保持在500 IU/L以上，12～28周保持在300 IU/L以上，以后保持在100 IU/L以上。术后46个月患者出现吞咽困难，CT显示食管上段占位(见图1)，经胃镜食管活检确诊为食管鳞癌(见图2)。患者拒绝手术，他克莫司减量为0．5 mg/次，每天2次，血药浓度波动于0．5～0．9 ng/mL;麦考酚吗乙酯用法用量不变;并行6次放疗，每次210 cGy。其后食管癌仍持续进展，10个月后患者死于食管癌广泛转移、多器官功能衰竭。

图1 食管上段CT平扫片

图2 病理切片示癌细胞呈明显异型性，并见较多的核分裂像(HE染色×40)

2 讨论

2．1 国内外肝移植术后新发食管癌差异

随着肝移植技术的不断成熟、免疫抑制方案的优化，肝移植术后的中长期生存受者越来越多，与之相伴随的是术后新发恶性肿瘤逐渐成为影响受者长期生存的主要危险因素之一。国内新发恶性肿瘤发生率低于国外报道，肿瘤的好发部位和类型的差异也较大，可能是由于种族差异、社会环境及生活习惯的不同、国内肝移植较国外开展晚等因素所导致［1-4］。

国内外不同移植中心肝移植术后新发食管癌的发生率差异较大。检索中国医院知识资源总库(CHKD)、万方数据库、中国知网CNKI数据库，1993年1月至2012年6月共发表19篇肝移植术后新发恶性肿瘤文献(剔除重复报道者)。总计报道3例新发食管癌，在37例新发恶性肿瘤中所占比例为8.11%［2-4］。检索 Pubmed数据库1993年1月至2012年6月肝移植术后新发恶性肿瘤文献(剔除重复报道者)，筛选出可获得患者完整一般资料的国外文献37篇，总计报道24 374例肝移植受者，新发恶性肿瘤1930例，其中新发食管癌26例，肝移植术后新发食管癌平均发生率为0．11%，在新发恶性肿瘤中所占比例为 0.80% ～11．60%(平均 1.35%)［5-12］。本研究新发食管癌的发生率为0.24%，占总新发恶性肿瘤的11．11%(1/9)。目前国内缺乏大样本病例分析的文献报道，尚有待于进一步研究。

2．2 肝移植术后新发食管癌的危险因素

肝移植术后新发食管癌的发生主要受免疫抑制剂、烟酒史、巴雷特食管(Barrett esophagus)、肝移植术后时间、患者年龄以及性别等因素的影响。本文肝移植术后新发食管癌患者为男性;原发病为酒精性肝硬化合并乙型肝炎肝硬化(失代偿期)、肝癌;既往有吸烟史、嗜白酒史;其父亲、叔叔和哥哥均死于肝癌;患者接受肝移植手术时年龄为49岁，诊断食管癌时年龄为52岁，间隔时间为46个月。

毋庸置疑，免疫抑制剂的使用是包括肝移植在内的实体器官移植受者术后发生恶性肿瘤最主要的危险因素。长期应用免疫抑制剂使受者的免疫系统处于抑制状态，免疫监控作用缺失，从而肿瘤细胞容易逃避机体的免疫监视。如何合理的使用免疫抑制剂，既保证足够的抑制作用以避免急、慢性排斥反应的发生，又要避免其毒副反应，是我们在受者长期随访中需注意的问题。该例新发食管癌患者在肝移植术后没有发生急、慢性排斥反应，在排除其他术后并发症影响的基础上，其肝功能处于长期稳定的状态。在随访中对这类肝功能稳定且没有发生急、慢性排斥反应的受者，可以考虑逐渐减少免疫抑制剂的用量，避免过强的免疫抑制治疗，从而尽可能降低新发恶性肿瘤的风险。

酒精性肝硬化患者肝移植术后具有较高的罹患食管癌概率［7］。乙醇通过抑制DNA甲基化、影响维甲酸和NK细胞从而产生致癌作用，还能导致维生素A、维生素E、硒及锌的缺乏从而直接导致食管癌的发生［13］。乙醇的代谢产物乙醛可能诱导基因突变。吸烟是食管癌发生的独立危险因素，烟草烟雾中大量亚硝胺和苯并芘可导致P53基因突变［14］，大量自由基可消耗体内的抗氧化物质和抗氧化酶类受体，造成对生物大分子如DNA、RNA、蛋白质和脂质的损伤。吸烟活化了表皮生长因子，诱导环氧化酶-2的表达［15］，从而抑制细胞凋亡、促进血管生成，导致免疫功能紊乱并增加肿瘤细胞侵袭性。

巴雷特食管被视为食管腺癌的癌前病变，据报道每年有0．2% ～2．5%的巴雷特食管患者发生食管腺癌，而肝移植术后平均每66个月就有71%的巴雷特食管患者发生食管腺癌［16］。年龄超过40岁已经被证实是移植后新发恶性肿瘤的一个重要危险因素［17］。多数文献认为肝移植受者术后新发恶性肿瘤无明显性别差异，但也有研究显示男性肝移植受者是一个独立的危险因素。这可能与男性肝移植受者人数多、吸烟饮酒率高有关，确切的数据仍有待随访时间的延长进一步明确。

2．3 肝移植术后新发食管癌的治疗及预防

肝移植术后新发恶性肿瘤受者的首要处理措施是减少免疫抑制剂剂量至维持移植物功能的最低水平。此类受者由于存在过度免疫抑制的可能，减少剂量未发现移植肝功能受损或发生排斥反应。转换为具有抗增殖效果的免疫抑制剂方案，如更换为西罗莫司，利用其兼具的抗排斥反应和抗肿瘤作用，有助于减少移植物排斥反应的发生，减缓恶性肿瘤的进展。目前，肝移植术后新发恶性肿瘤多采用外科手术切除、放疗或化疗等治疗方法。早期食管癌治疗效果较佳，然而由于发现新发恶性肿瘤时多为晚期，疗效较差。

综上所述，在术前应评估肝移植受者发生食管癌的危险因素，针对高危因素进行有效地预防和监测。嘱患者移植术前及术后戒烟、戒酒;应用以西罗莫司为主的免疫抑制方案，定期复查，及时调整免疫抑制剂剂量;注意补充维生素及微量元素。做到早期诊断、早期治疗，改善预后。

1 Chak E，Saab S．Risk factors and incidence of denovo malignancy in liver transplant recipients:a systematic review［J］．Liver Int，2010，30(9):1247-1258．

2 章笑忠，王文涛，杨俭，等．重视肝移植术后新发肿瘤的发生与防治——附单中心5例报告［J］．实用医院临床杂志，2011，8(6):46-48．

3 王旭，陈虹，王乐天，等．原位肝移植术后新发肿瘤三例报告并文献复习［J］．中国急救复苏与灾害医学杂志，2009，4(7):484-486．

4 朱志军，李林，张稚敏，等．肝移植术后新发恶性肿瘤的诊治［J］．中华肿瘤杂志，2007，29(3):237-238．

5 Galve ML，Cuervas-Mons V，Figueras J，et al．Incidence and outcome of de novo malignancies after liver transphntation［J］．Transplant Proc，1999，31(1-2):1275-1277．

6 Aseni P，Vertemati M，De Carlis L，et al．Denovo cancers and posttransplant lyrnphoproliferative disorder in adult liver transplantation［J］．Pathol Int，2006，56(11):712-715．

7 Baccarani U，Piselli P，Serraino D，et al．Comparison of de novo tumors after liver transplantation with incidence rates from Italian cancer registries［J］．Dig Liver Dis，2010，42(1):55-60．

8 Sapisochin G，Bilbao I，Dopazo C，et al．Evolution and management of de novo neoplasm post-liver transplantation:a 20-year experience from a single European centre［J］．Hepatol Int，2011，5(2):707-715．

9 Marqués Medina E，Jiménez Romero C，Gómez de la Cámara A，et al．Malignancy after liver transplantation:cumulative risk for development［J］．Transplant Pro，2009，41(6):2447-2449．

10 Herrero JI，Pardo F，D'Avola D，et al．Risk factors of lung，head and neck，esophageal，and kidney and urinary tract carcinomas after liver transplantation:the effect of smoking withdrawal［J］．Liver Transpl，2011，17(4):402-408．

11 Park HW，Hwang S，Ahn CS，et al．Denovo malignancies after liver transplantation:incidence comparison with the Korean cancer registry［J］．Transplant Proc，2012，44(3):802-805．

12 Watt KD，Pedersen RA，Kremers WK，et al．Long-term probability of and mortality from de novo malignancy after liver transplantation［J］．Gastroenterology，2009，137(6):2010-2017．

13 Qiao YL，Dawsey SM，Kamangar F，et al．Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals:follow-up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial［J］．J Natl Cancer Inst，2009，101(7):507-518．

14 Liu Z，Muehlbauer KR，Schmeiser HH，et al．p53 mutations in benzo(a)pyrene-exposed human p53 knock-in murine fibroblasts correlate with p53 mutations in human lung tumors［J］．Cancer Res，2005，65(7):2583-2587．

15 Moraitis D，Du B，De Lorenzo MS，et al．Levels of cyclooxygenase-2 are increased in the oral mucosa of smokers:evidence for the role of epidermal growth factor receptor and its ligands［J］．Cancer Res，2005，65(2):664-670．

16 Oezcelik A， Kaiser GM， Dechêne A， et al． Progression to adenocarcinoma in Barrett's esophagus after liver transplantation［J］．Transplantation，2011，91(11):1250-1253．

17 Haagsma EB，Hagens VE，Schaapveld M，et al．Increased cancer risk after liver transplantation:a population-based study［J］．J Hepatol，2001，34(1):84-91．