离心造粒法制备微丸的工艺及质量影响因素

薛斐，谢俊，黄春玉，周建平*

(1.中国药科大学药剂学教研室，江苏南京210009;2.金陵药业股份有限公司技术中心，江苏南京210009)

离心造粒法制备微丸的工艺及质量影响因素

薛斐1，谢俊2，黄春玉2，周建平1*

(1.中国药科大学药剂学教研室，江苏南京210009;2.金陵药业股份有限公司技术中心，江苏南京210009)

离心造粒法是微丸制备技术中的一种，其因具有生产成本低、操作灵活、可自动化操作等优点，而在药用微丸的生产中得到广泛的应用。综述离心造粒法制备微丸的工艺和影响微丸质量的各项因素。

离心造粒;微丸;工艺参数

微丸为直径在0.5～1.5 mm范围内的球形或类球形制剂［1］，按释药速度可分为速释和缓控释微丸，其中，缓控释微丸根据组成结构及释药机制的不同，可进一步分为骨架微丸、膜控微丸以及采用骨架技术与膜控技术相结合而制备的微丸［2］。作为一种由多单元组成的剂量分散型制剂，微丸的释药行为是组成1个剂量的多个单元释药行为的总和。与其他传统单剂量制剂相比，微丸具有如下优点: 1)在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，故其吸收受食物和个体差异的影响较小;2)进入体内后分布于整个胃肠道，剂量均匀分散于单个微丸内，药物与胃肠道接触面积大大增加，生物利用度得以提高;3)在胃肠道内的分布面积大，有效避免了局部药物浓度过大，从而降低了药物的刺激性;4)球体具有较好的抗压效果，在胃肠道的蠕动挤压下不易破碎，且个别微丸的缺陷或破损对整个制剂总体释放行为的影响很小，故释药量稳定; 5)将释药速度不同的多种微丸混合，可方便地调节制剂的释药速度，且加入适量速释微丸，还可避免一般缓控释制剂在体内可能出现的吸收时滞问题［3］。目前，微丸作为多单元型给药系统的代表，以其独特的优势，已逐渐成为缓控释制剂研究的焦点和热点之一［4］。

微丸的制备方法有多种，国内外常见的主要有包衣锅法、流化床法、挤出滚圆法、离心造粒法等。其中，离心造粒法被认为是较为先进的微丸制备技术，具有操作灵活、生产成本低、可自动化操作等特点［5－6］。随着技术和设备的改进，离心造粒法已广泛应用于微丸的实验室制备及工业化生产，现已有布洛芬缓释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸、美托洛尔缓释微丸等多个上市产品的生产采用该项技术。本文对离心造粒法制备微丸的工艺及影响微丸质量的工艺和处方因素作一综述。

1 离心造粒法制备微丸的原理及工艺特点

1.1 微丸的形成过程

1)形成母核。粉末状物料在离心机中离心旋转，待喷枪喷射入雾化浆液，物料即被润湿。最初，浆液喷入量较少，未完全充满物料粉末间空隙，空气为连续相，物料粉末间通过浆液的表面张力相互连结，形成微小颗粒;随着浆液喷入量的增加，并完全充满颗粒间空隙，因毛细管效应而产生的毛细管负压及液体架桥作用使得已形成的微小颗粒进一步聚结并产生强大的粘结力，从而形成球形母核［1］。

2)粒径增大。即将药物用层积的方法添加到母核上，使其粒径增长至目标范围的过程。将筛分好的母核投入离心机中，喷入雾化浆液并喷撒含药粉料，在层积过程中粉料被母核黏附，颗粒直径不断增大;同时，颗粒以一定的速度随着转盘旋转，颗粒间的相互摩擦使其表面棱角逐渐被消除，形成球状。这是微丸成长的主要过程，也是造粒过程中最关键的步骤。

3)抛光干燥。在供粉和喷液结束后，转盘继续运转，在离心力和摩擦力的作用下，颗粒表面得以进一步抛光和干燥，形成表面光洁、真球度高、具有一定机械强度的微丸。

1.2 设备、原理及工艺流程

离心造粒机于20世纪70年代首次应用于制药行业，并在20世纪80年代中期得到进一步发展［8］。其由主机离心机、鼓风系统、供液系统、供粉系统、压缩空气系统、抽风系统及电控台等几大部分组成。离心机的工作原理是通过高速旋转的转盘和空气流动，将离心力、重力和悬浮力结合起来，使物料在离心机内形成涡旋回转运动的粒子流［9］。供液系统由喷枪、输送泵、贮液容器、气体和液体输送管路、气体和液体调节阀等组成。喷枪内有气体和液体通道，浆液和压缩空气分别从各自管道进入喷枪，在喷嘴处由压缩空气将浆液雾化成细小液滴，均匀地喷洒在呈涡旋运动的粒子流上，使之粘合聚结形成颗粒，然后由供粉系统供给粉料并继续喷入雾化浆液，在转盘与外筒体间的环缝中不断吹入热风，使颗粒不断增大成丸，最后获得真球度高、表面致密光滑的微丸。

离心造粒法制备微丸的工艺流程分为8个步骤。1)干粉混合:将一定粒径范围内的药物和辅料干粉按处方比例混合均匀;2)配液:配制润湿剂或黏合剂溶液;3)起母:粉料在离心机中离心旋转，喷入雾化浆液，形成母核;4)筛分母核:筛除细粉和大颗粒，选取一定粒径的颗粒作为母核;5)放大制丸:将母核在离心机中离心旋转，供给粉料并喷洒浆液，使微丸粒径增长至目标范围;6)筛分微丸:筛分出目标粒径的微丸;7)干燥;8)包衣。

1.3 工艺特点

与微丸的其他制备技术相比，采用离心造粒法制备微丸，具有以下独特的优点:1)对药物加工性质无特殊要求，适用范围广，不仅适用于一般化学药物，而且也可用于含糖量高的微丸以及黏性较大、无法使用挤出滚圆法制备的中药浸膏微丸的规模化生产［10］;2)制得的微丸真球度高;3)制得的微丸粒径分布范围窄、收率高，例如，笔者所在课题组经实验发现，采用挤出滚圆法制备的酒石酸美托洛尔微丸，由于所载药物水溶性大、黏性大、塑性差，载药量最高仅为30%，且其粒径难以控制在0.45 mm以下，而采用离心造粒法制备的微丸，载药量可达90%以上，其粒径可控制在0.3～0.35 mm，且真球度和收率均显著提高;4)重现性好，批间差异小; 5)微丸的制备、干燥和包衣均可在同一台设备中完成，节约了设备、能源和劳动力。

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2 影响微丸质量的主要因素

在采用离心造粒法制备微丸的过程中，由于可控参数多，微丸的质量受多种变量因素的影响，而实践表明:处方和工艺是其中最重要的影响因素。

2.1 处方因素

2.1.1 稀释剂稀释剂可改善原料药粉末的流动性和成形性，兼有崩解作用。采用离心造粒法制备微丸时常用的稀释剂有淀粉、蔗糖、乳糖、纤维素类等，其中，传统辅料淀粉和蔗糖并不能明显改善微丸的成形性，而微晶纤维素(MCC)则被认为是一种成球促进剂，其作用在于能控制水在物料中的分布和运动，将水保留在物料内部空隙处，使物料易变形［11］，故应用较为普遍。在采用离心造粒法制备微丸时，MCC主要被用作稀释剂来降低原料药粉的黏性，同时也可提高药粉的流动性和塑性变形能力，用其制备的具不同性质和含量的药物微丸，均有较好的真球度，并具有较高的强度和硬度，不会出现崩塌现象。例如，张春叶等［12］分别选用MCC、乳糖、甘露醇等作为稀释剂，采用离心造粒法制备左旋泮托拉唑钠肠溶微丸。结果显示:由于甘露醇的针晶形态不利于供粉载药，用其作稀释剂制备的微丸脆碎度高、粒径分布范围宽，收率低;以乳糖为稀释剂制得的微丸虽外观好、表面光滑圆整，但流动性不好，影响供粉效果;选用药物－MCC(质量比为1∶1)供粉时，制得的微丸则粒径分布范围窄、真球度高、含量均匀。然而，由于MCC具有吸水性，因此，在制粒过程中，随着MCC含量的增加，所需润湿剂用量也增加，例如，MCC致物料聚结形成颗粒所需的润湿剂用量与用乳糖制粒所需的润湿剂用量之比为100∶13［13］。

人们常将乳糖与MCC合用作为稀释剂，与单用MCC相比，在MCC中加入乳糖，虽会使其流动性相对降低，但可改善粉末体系的亲水性和铺展性，同时使物料堆密度增大。例如，王晓丽等［14］将乳糖和MCC分别按质量比1∶3、3∶5、1∶1、5∶3和3∶1混合后，各取50 g，再分别加入到盐酸二甲双胍550 g中混匀，制得粒径为0.246～0.415 mm的微丸，并考察了不同配方混合粉末及用其所制微丸的粉体学性质。结果发现，随着物料中乳糖比例的增加，物料的亲水性提高，制得的微丸真球度提高，堆密度增大，粒径分布趋窄。

2.1.2 润湿剂和黏合剂润湿剂本身没有黏性，但其能将物料中的黏性成分溶出，从而使得物料粉末聚结成颗粒。常用的润湿剂有水、乙醇和水/乙醇混合物等。对于任何一种润湿剂，随着其用量的增加，物料的黏性也随之增加。但当润湿剂中乙醇的体积分数增加时，其溶解黏性物质的能力减弱，诱发的黏性作用就越缓和，润湿剂的用量范围就越大［15］，因此，当物料黏性较大时，使用乙醇体积分数高的润湿剂更易控制物料的黏性;然而，对于黏性小的物料而言，用该类润湿剂制备微丸时，由于乙醇易挥发，物料易呈松散的粉末状，难以成丸。针对中药材提取物黏性强的特点，许小红等［16］分别选用95%、75%和50%的乙醇为润湿剂，采用离心造粒法制备贯叶连翘提取物微丸，并考察了粒径为0.8～1.0 mm的微丸收率;此外，由于润湿剂是影响脆碎度进而影响包衣效果的主要因素，同时还考察了目标粒径的微丸脆碎度。结果显示:使用上述润湿剂时所得微丸的收率分别为71.8%、89.2%和49.5%，脆碎度分别为1.72%、0.74%和0.31%，根据包衣要求，脆碎度应低于1%，故经综合考虑，最终优选75%乙醇作为润湿剂。

对于无黏性或黏性不足的物料，则需加入黏合剂以增加黏性。常用的黏合剂有糖浆、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)等。黏合剂溶液中黏合剂的质量分数对微丸的粒径分布范围影响很大:当黏合剂质量分数较低时，微丸层积速度缓慢，且在滚动过程中层积部分有脱落现象，从而导致粒径小的微丸含量较高;当黏合剂质量分数过高时，微丸之间相互粘连，导致大于目标粒径的微丸增多，微丸的真球度降低。沈映冰等［17］分别使用2%、4%和6%的HPMC水溶液为黏合剂制备MCC空白丸芯，结果所得粒径为0.8～1 mm的空白丸芯收率分别为84.1%、95.3%和86.2%，鉴于此，最终选择4% HPMC水溶液作为黏合剂。

2.1.3 初始物料的粒径辅料与药物粉末的粒径对微丸的性质和药物的释放度等均有影响。Tüske等［18］采用离心造粒法制备甲硝唑微丸时发现，药物粉末的粒径及相互间的作用力对微丸的长大有重要影响。一般情况下，粒径大的物料可润湿性差，离心过程中表面会析出过多水分，使微丸相互粘连，成丸粒径大，真球度差;反之，粒径较小的物料制成的微丸真球度好，粒径分布范围窄。王晓博等［19］进行的实验表明:用粒径小于0.096 mm的原料粉末制备的微丸收率高，其药物含量均匀。李晓明等［20］在采用离心造粒法制备盐酸二甲双胍微丸时，将原料药(白色结晶性粉末)进行粉碎加工后，分别取粒径为0.2、0.15、0.075和0.038 mm的药粉与原料药进行平行实验，测定不同药粉和原料药粉末的球形度、松密度和休止角等粉体学参数以及所制备微丸的真球度、堆密度、休止角和粒径分布参数。结果显示:原料药粉末与加工后不同粒径的药粉的粉体学参数差异很大，前者制得的微丸真球度差，且丸粒间有大量原料药粉存在，而后者制得的微丸，随着药粉粒径的减小，其真球度有所提高，堆密度逐渐增大，休止角逐渐减小，其中，粒径为0.075 mm的药粉制备的微丸粒径分布最为集中，目标微丸收率最高。

2.2 工艺因素

2.2.1 主机转速物料在主机旋转产生的离心力作用下相互碰撞，并通过黏性作用而聚结成丸。主机转速决定了离心力的大小，故在一定程度上也决定了微丸的形成:当主机转速过慢时，离心力较小，大部分药粉随底盘转动，无翻滚现象，喷浆不能使其均匀润湿，且物料与挡板的撞击力小，大的团块不易破碎;随着转速的增加，离心力变大，物料与挡板的撞击力增加，大团块易破碎，同时由于黏合剂与药粉混合均匀，细粉减少，所得微丸粒径分布集中;但主机转速过快，则使微丸层积部分发生脱落，导致细粉增多，且使微丸通过喷浆液雾化面的时间缩短，导致微丸润湿性差，收率下降。朱彩燕等［21］在采用离心造粒法制备盐酸坦索罗辛微丸时，考察了主机转速分别为100、200、300 r·min－1时所制微丸的粒径分布。结果显示:主机转速为100 r·min－1时，大部分粉末附着于底盘而达不到均匀润湿，有大的团块产生;而转速为200和300 r·min－1时，由于粉末润湿较为均匀，所得微丸的粒径分布集中，目标粒径的微丸收率分别为84.5%和68.6%。提示，在其他条件不变的情况下，随着主机转速的增加，微丸之间撞击的机会也增加，从而使微丸的机械强度得到提高，但同时也增加了微丸破碎的可能。故经综合考虑，最终选择主机转速为200 r·min－1。

2.2.2 喷浆泵转速喷浆泵转速往往会影响物料润湿的速度及润湿与干燥速度之间的平衡，是决定微丸成形及粒径的关键因素之一。喷浆泵转速低时，黏合剂在使粉料润湿聚结之前即已逐渐干燥，导致产生大量细粉和小于目标粒径的微丸;当喷浆泵转速增加至合适值时，黏合剂在干燥前有足够的时间使粉末聚结成丸，故目标粒径的微丸收率提高;而喷浆泵转速过大时，黏合剂在短时间内喷入过多，已形成的微丸之间则会相互粘结，致使大粒径微丸数量显著增加，且微丸表面粗糙。

肖羽君等［22］以水为润湿剂，采用离心造粒法制备MCC空白丸芯，并考察喷浆泵转速为20、25、30 r·min－1时所得微丸的粒径分布。结果显示:喷浆泵转速为25 r·min－1时，目标粒径的微丸收率较高。此外，该研究小组还发现离心造粒法制备微丸过程中存在2个重要的平衡过程:其一是水分在物料内部与表面的分布，该过程与物料本身的性质有关，取决于物料对水分的吸收能力，若物料表面水分过多，则粒径过大，反之则粒径过小或难以成形;其二是物料的润湿与干燥，该过程与主机转速和喷浆泵转速密切相关，即当主机转速较慢，微丸通过喷浆液雾化面的时间较长，或喷浆泵转速较快时，物料干燥速度低于润湿速度，物料表面积聚过多水分，从而易聚结形成大颗粒，反之，则不能提供足够的黏合力，微丸难以成形。

2.2.3 喷枪雾化条件喷枪雾化条件包括喷气压力和喷气流量，其可直接影响喷液的雾化效果以及物料被润湿的均匀性，从而影响微丸的成形及粒径分布大小:增大喷气压力，可增大雾化面，使物料润湿均匀，但喷气压力过大时，则易使物料大量飞扬，造成损失;喷气流量过小，雾化效果差，易形成大颗粒，而喷气流量过大则也会使物料飞扬，造成物料损失。朱彩燕等［21］将适量靛蓝溶于蒸馏水后注入喷枪，控制喷气压力分别为0.4、0.5、0.6 MPa，喷气流量分别为5、10、15、20 L·min－1，喷浆泵转速为20 r·min－1，将靛蓝溶液喷至白纸上，喷枪口与纸的距离为10 cm，观察雾滴大小，考察喷枪喷雾效果。结果表明:喷气压力在0.4～0.6 MPa范围内，雾化效果较好，且各喷气压力下的雾化效果无显著差异;喷气流量对雾化效果的影响则较明显，当喷气流量为5 L·min－1时，黏合剂雾化效果差，雾滴粒径较大，当喷气流量为10～15 L·min－1时，雾滴粒径趋于一致;当喷气流量为20 L·min－1时，雾滴粒径较小，但在实际操作中，此时粉末则被溅起，黏合剂易喷到底盘上，造成部分粘结，而大部分仍为细粉，因此，在控制黏合剂有较好的雾化效果的前提下，应尽量降低喷气流量。

2.2.4 供粉速度供粉速度对微丸的粒径分布也有明显影响。例如，李晓明等［20］采用离心造粒法制备盐酸二甲双胍微丸时发现，供粉速度较慢时(15 g·min－1)，微丸表面水分多，微丸间易发生聚结，而形成大颗粒，且微丸生长速度慢，耗时长;供粉速度过快时(35 g·min－1)，细粉增多，当黏合剂喷入时，细粉间聚结成颗粒，易形成“假核”，粒径分布范围变宽，同时易导致细粉飞扬，造成原料的浪费;供粉速度合适时(25 g·min－1)，微丸粒径增长均匀，且最终粒径集中在0.8～0.9 mm之间。为此，该研究团队提出应调节合适的供粉速度，同时调节喷浆速度，使两者协调一致，才能保证微丸的质量和收率。

2.2.5 鼓风流量物料在重力和鼓风的作用下作垂直运动，故提高鼓风流量有利于增大物料翻腾运动的空间和幅度，使之不易聚结成大颗粒或块状，但鼓风流量过高，黏合剂在使物料润湿聚结之前即已逐渐干燥，易产生大量细粉，同时物料翻腾运动幅度过大，易造成原料的损失，导致产率下降。Rashid等［23］发现，在微丸制备过程中，鼓风流量是影响药物损失率最关键的工艺参数。蔡荣刚等［24］采用离心造粒法制备硫普罗宁肠溶微丸时，分别控制鼓风流量为5、7和9 L·min－1，以目标微丸的收率、真球度、脆碎度、堆密度为指标进行综合评价，结果显示最佳鼓风流量为5 L·min－1。

2.2.6 抛光时间当微丸粒径达到一定要求后即停止供粉和喷浆，但微丸仍需在离心机内继续滚动一定时间，进行抛光，以提高其机械强度和改善其外观真球度。Vertommen等(Int J Pharm，1998年)根据对微丸的真密度、比表面积、孔隙率等的测定和扫描电镜的观察，证实了微丸具有开孔海绵结构，相对延长抛光时间可减小孔体积，使微丸表面光滑。李晓明等［20］在采用离心造粒法制备盐酸二甲双胍微丸时，考察了抛光时间对微丸脆碎度、收率及粒径的影响。结果显示:当抛光时间分别为4、6和10 min时，微丸的脆碎度分别为0.96%、0.87%和0.74%，收率分别为60%、89%和54%;随着抛光时间的延长，微丸的粒径分布范围变宽，并向小粒径转移，表明微丸被打碎，小粒子增多。经综合考虑，最终选择抛光时间为6 min。Cui等［25］以粒径为0.3～0.45 mm的MCC空白丸芯为母核制备氧氟沙星微丸时，综合考虑收率和机械强度，选择抛光时间为4 min。

值得一提的是，离心造粒法制备微丸的影响因素很多，但它们并不是孤立地发生作用，而是协同作用而产生影响，因此，可运用统计学方法，将多个因素的不同水平列出方差分析表，根据各组条件进行多次实验，将实验结果按一定标准拟合成数据，并运用数学方法加以分析，最终得出最佳因素组合。例如，于淑香等［7］采用4因素3水平L9(34)正交试验设计，以离心造粒的主机转速(A)、喷浆速度(B)、供粉速度(C)和抛光时间(D)为考察因素，以微丸的真球度(以平面临界角Φ表示)和粒径为0.6～0.8 mm的微丸收率(Y)加权综合评分Y－2Φ为考察指标，对工艺条件进行优化。结果，方差分析显示:上述4因素对微丸的质量均有影响，影响程度大小的顺序为B＞C＞A＞D，最佳工艺条件是主机转速为300 r·min－1、喷浆速度为3.0 mL·min－1、供粉速度为1.0 g·min－1、抛光时间为7 min。

3 结语

离心造粒法不仅可用于制备载药微丸，也可应用于药用空白丸芯的制备。目前市售药用空白丸芯多以蔗糖、淀粉、MCC为原料，采用离心造粒法制备。于巧玲等［8］便使用国产实验室规模的离心造粒机研究了MCC空白丸芯的制备工艺，制备了性质较为理想的MCC空白丸芯。

离心造粒工艺已有数十年的历史，目前在设备的改进和工业化生产能力的提高等方面的实验研究仍在深入进行中。我国近年来微丸制剂发展极为迅速，而药用高分子新辅料的开发以及缓控释和速释制剂的新产品不断涌现，更是促进了该剂型的开发与生产。相信随着新技术和新设备的开发与引进，微丸制剂的生产质量将有质的飞跃。

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Technique of Centrifugal Granulation for Preparation of Pellets and Factors Influencing the Quality

XUE Fei1，XIE Jun2，HUANG Chun－yu2，ZHOU Jian－ping1

(1.Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China;2.Jinling Pharmaceutical Co.，LTD.，Nanjing 210009，China)

Centrifugal granulation is a preparation technique of pellets with the advantages of lower manufacturing costs，flexibility in operation and ease of automation，so it has been widely used in production of pellets.In this paper，the technique of centrifugal granulation for preparation of pellets and the factors which influence the quality are reviewed.

centrifugal granulation;pellet;process parameter

TQ 460.6

A

1001－5094(2012)06－0264－06

［接受日期］2011－10－24

［项目资助］国家“重大新药创制”科技重大专项(No.2009ZX09310004)

*通讯作者:周建平，教授;

研究方向:药物新剂型与新技术;

Tel:025－83271102;E-mail:zhoujianp60@163.com