眼表微创法注射A型肉毒毒素治疗斜视

温 晏 万鲁芹 万晓梅 宫华青

手术治疗斜视属于侵入性操作，容易留下组织瘢痕，发生粘连，造成眼外肌运动受限或眼外肌张力无法逆转的缺失。A型肉毒毒素(botulinum toxin A，BTXA)于1978年由美国医生 Scott[1]提出并首先应用于斜视的治疗，它是一种神经麻痹剂，通过化学去神经作用使被注射肌肉暂时性麻痹，肌张力减弱，缓解和预防肌肉挛缩，而拮抗肌相对缩短，张力相对增强，使一对拮抗肌的力量达到新的平衡，从而矫正眼位，也有利于拮抗肌恢复[2]。BTXA注射治疗斜视不影响肌肉的解剖位置以及远期的生理功能，并且此治疗方法具有可逆性与可重复性、创伤性小、操作简单、副作用少等优点[3]，因此越来越广泛地应用于各种类型斜视的治疗。目前国内流行的做法是在肌电图引导下进行BTXA注射，但此种方法所需要的声能转化诱导装置在我国尚未商品化，显著限制了临床上BTXA治疗斜视的广泛应用。本研究尝试在手术显微镜下行眼外肌止端部的微小切口，直视下注射BTXA，探讨一种简单且行之有效的微创治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年5月至2011年4月来我院接受BTXA治疗的斜视患者18例(18眼)，其中男7例，女11例;年龄7～66岁，平均39岁;麻痹性斜视11例，连续性内斜2例，甲状腺相关眼病1例，急性共同性内斜3例，外隐斜1例。斜视患者中水平斜视12例，垂直斜视5例，混合斜视1例。

1.2 检查方法 对患者进行验光、裂隙灯、直接检眼镜等常规眼科检查。使用同视机进行斜视度和双眼视觉检查，观察眼球运动情况及有无代偿头位，对非共同性斜视的患者药物注射前行牵拉试验，排除限制性斜视。斜视量检查则使用三棱镜加遮盖法或马氏杆加三棱镜法测量注射BTXA前、后的斜视程度变化。

1.3 药物注射量及注射方法

1.3.1 药物注射量 采用注射用BTXA(兰州生物制品研究所)，每支50 U，为冻干结晶制品，注射前用9 g·L-1氯化钠注射液稀释至1～2 mL。根据斜视度数决定注射剂量，本组研究对象中，水平斜视13例(其中包括1例混合斜视，共13条肌肉)，每条肌肉的注射剂量为:＜20△:1.0～2.5 U，平均 1.8 U;20△～40△:2.5～4.0 U，平均 3.3 U;＞40△:6.0 U。垂直斜视6例(其中包括1例混合斜视，共9条肌肉)，每条肌肉的注射剂量为:＜20△:2.0～4.0 U，平均3.0 U;20～40△:4.0～5.0 U，平均4.7 U。

1.3.2 注射方法 开睑器开睑，行眼表表面麻醉和20 g·L-1利多卡因局部浸润麻醉，手术显微镜下于所需注射眼外肌止端附着处旁切开结膜约2 mm，分离结膜和Tenon囊至暴露巩膜和肌肉止端，用斜视钩伸入肌肉附着处，轻轻将肌肉提起，使肌肉与巩膜表面分离，造成眼外肌和巩膜之间形成大于1 mm的裂隙。在斜视钩轻微高抬的部位直接经结膜进针，针头与肌肉呈15°夹角，肌肉内行程4～5 mm，显微镜直视下边退针边注射，将BTXA注入肌肉或肌鞘内。术毕用眼科平镊轻夹球结膜切口使其闭合。无需缝合，涂抗菌素眼膏，包扎术眼。

1.4 疗效评价 在注射BTXA后1周、6周两个时间点对患者进行随访，观察眼位、眼球运动、代偿头位、复视症状改善程度以及并发症等。残留斜视度≤10△视为正位[4-5]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0统计学分析软件，将治疗前眼位分别与1周和6周复诊时眼位进行配对t检验，两次复诊的正位率采用χ2检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 眼位 对18例患者进行了BTXA注射治疗，共22条肌肉，其中内直肌9条，外直肌4条，上直肌3条，下直肌1条，下斜肌5条。注射前平均斜视度数为 22.9△(4△～80△)，其中 麻 痹性斜视为25.9△(4△～80△)，甲状腺相关眼病为8.0△，连续性内斜为 21.5△(18△～25△)，急性共同性内斜为28.3△(25△～35△)，外隐斜 6△;注射后 1 周时平均斜视度数为 6.9△(0～30△)，其中麻痹性斜视为8.9△(0～30△)，甲状腺相关眼病为4.0△，连续性内斜为6.0△(0～12△)，急性共同性内斜为 6.0△(0～16△)，外隐斜0△;注射后6周时平均斜视度数为7.7△(0～30△)，其中麻痹性斜视为9.7△(0～30△)，甲状腺相关眼病为 14.0△，连续性内斜为7.0△(2△～12△)，急性共同性内斜为 3.3△(0～6△)，外隐斜0△。两次随访中仅1例较治疗前无任何改善。治疗前与治疗后1周斜视度数之间的差异具有统计学意义(t=5.267，P ＜0.05)，即治疗后 1周眼位较治疗前有明显改善。治疗前与治疗后6周斜视度数之间的差异亦有统计学意义(t=4.237，P＜0.05)。治疗后1周与6周之间差异无统计学意义(t=-0.414，P ＞0.05)。

治疗后1周正位率(≤10△)为96.4%，其中麻痹性斜视81.8%，甲状腺相关眼病100%，连续性内斜100%，急性共同性内斜100%，外隐斜100%;治疗后6周正位率(≤10△)为62.7%，其中麻痹性斜视63.6%，甲状腺相关眼病 0%，连续性内斜50.0%，急性共同性内斜100%，外隐斜100%;治疗后1周与6周正位率差异无统计学意义(χ2=2.25，P ＞0.05)。

2.2 眼球运动、复视、代偿头位 治疗前有明显眼球运动障碍者12例，治疗后均得到改善;伴有复视者12例，11例经治疗正前方及前下方复视消失，1例有所改善;伴有代偿头位者3例，均得到改善。

2.3 并发症及瘢痕 2例患者于治疗后1周时出现上睑下垂，其中1例已闭合，治疗后6周时均有好转;2例患者出现垂直斜视;1周复诊的全部患者均有轻度结膜充血，6周复诊的患者此症状均消失;1例儿童患者注射后6周复诊出现结膜瘢痕，仅在裂隙灯下可见，其余患者肉眼可见约2 mm微小瘢痕。

3 讨论

BTXA是肉毒梭状芽孢杆菌产生的一种神经毒素[3]，主要作用于胆碱能神经末端，通过阻断胆碱能神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，产生骨骼肌的迟缓性瘫痪，导致肌纤维不能收缩。BTXA在国外已广泛应用于斜视治疗，并逐渐作为手术治疗某些类型斜视的替代治疗手段;国内一些学者运用BTXA治疗多种类型斜视，并对其疗效及安全性进行了验证，取得了良好的效果[6-12]。

吴晓[11]运用Scott设计的一种单极针样电极及肌电放大器，通过肌电放大器将肌电信号转变为音响信号;将肌电图(electromyogram，EMG)针刺入眼外肌部位，沿肌肉的眼眶侧进针，听到高水平信号时进行注射;治疗过程创伤小，可重复治疗，不会影响再次注射或二期手术治疗。但是，这种肌电声能转换器在我国尚未商品化，其EMG的针样电极较长，且为闭合性注射，故存在注射过程中发生穿透巩膜的危险。Kao等[13]对13例外伤性外展神经麻痹引起的内斜视患者，在非EMG引导下将BTXA注入内直肌部位的Tenon囊下，结果与EMG引导下注射BTXA的效果相似。因此，非EMG引导直接注射BTXA也可获得同样的效果。没有EMG的引导，虽然可以获得成功，但存在一定的操作盲目性和治疗效果不确定性。手术切开结膜行直视下注射虽定位准确，但造成的损伤较大，留下的结膜瘢痕会影响再次注射或以后的手术，而且会造成药液的外溢和药量的不确定;或由于注射部位的偏差而影响邻近组织的正常功能;穿刺部位较深发生巩膜穿孔造成眼内炎。这些不利因素相对制约了使用这种非手术疗法治疗斜视。本研究采用眼科显微镜下对结膜施行2 mm的小切口，微小切口下提拉眼外肌后，无需EMG引导，直视下完成药物注射。这种操作手术时间短，而且注射定位准确，药物多滞留在眼外肌或Tenon囊内。由于眼外肌被轻度的提拉，与巩膜分离，注射时不易伤及球壁，切口微小，无需缝合，遗留极小瘢痕，不会影响再次注射或二期手术治疗。BTXA的麻痹效果在注射后1～7 d出现，平均2.72 d;注射后7～14 d达到高峰，平均9.84 d。以后持续4～20 周(平均 6.95 周)，并逐渐降低[14]。Scott[15]认为BTXA的去神经作用的发生和持续与剂量相关。一般来说，BTXA对水平眼外肌的作用效果强于垂直眼外肌[1]，内斜视的治疗效果优于外斜视[16]，且注射量的个体差异大，很难量化。目前研究结果显示注射BTXA在短期内效果并不稳定，常需要通过重复注射控制药物剂量和注射间期以逐步达到正位或减小斜视度，BTXA剂量的量化方面还有待深入研究[17]。Scott等[18]指出，斜视度大于 40△的患者，BTXA治疗效果较差，而且要多次重复注射;Lennerstrand等[19]认为，大于40△的斜视若无手术禁忌证则不应进行BTXA治疗，大度数斜视患者行手术治疗效果良好[7]。本研究中治疗后6周较治疗后1周平均斜视度数有所增加、正位率有所降低，但差异无统计学意义，即在药效持续时间(6.95周)内，对肌肉的麻痹作用无明显降低。不同斜视度数的注射剂量为:＜20△:平均 1.8 U;20△～40△:平均 3.3 U;＞40△:6.0 U。垂直肌肉每条肌肉的注射剂量为:＜20△:平均3.0 U;20△～40△:平均4.7 U。参考以往学者的研究结果，相对于水平肌肉，适量增加了对垂直肌肉的注射剂量，正位率满意。其中1例+80△的大角度内斜视患者，注射BTXA前及两次复诊的眼位变化:+80△→+30△→+16△，证明BTXA对大角度斜视亦有明显的治疗效果。

行BTXA注射治疗斜视常见的并发症为上睑下垂、垂直斜视和结膜出血，这些一般持续几周到几个月，与注射剂量及位置相关[3，20]。本研究对患者进行短期随访，有2例出现上睑下垂，2例出现垂直斜视，分析原因，可能由于药物稀释浓度过低，药物溢出肌肉所致;所有患者注射后均有轻度的结膜充血，但6周复诊时此症状均消失。所有病例均未发现全身副作用。因此，在显微镜下经球结膜微小切口对眼外肌进行BTXA注射治疗斜视，近期效果好，安全性高，并发症少，是一种简便易行的斜视治疗方法。

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