甲状腺功能亢进心脏损害机制的研究进展

孟 超，米念荣(综述)，王淑芳(审校)

(山东大学附属济南市中心医院内分泌科，济南250013)

甲状腺功能亢进性心脏病是甲状腺功能亢进症(甲状腺功能亢进)的主要并发症之一，它可以引起心律失常、心力衰竭、心肌缺血等多种并发症。它可以使原有的甲状腺功能亢进病情复杂化，但甲状腺功能亢进控制后，心脏功能往往可以改善或者缓解。研究发现甲状腺功能亢进性心脏病的发生是多种机制共同作用的结果。

1 甲状腺激素损伤心脏的分子学机制

甲状腺激素可以直接作用于心脏，与心肌细胞核受体结合，调节相关基因的转录，引起心脏结构以及功能的改变;还可以通过作用于细胞膜上的钠、钾、钙通道，影响心肌细胞功能。细胞内钙超载在甲状腺激素诱导心脏肥大过程中可能发挥重要作用，而在此过程中肌浆网钙泵则发挥主要作用。Su等［1］在甲状腺功能亢进兔模型中发现心脏出现了明显的结构和超微结构的改变。细胞内Ca2+浓度明显增加，兰尼碱受体mRNA和心肌肌浆网钙泵mRNA均表达增加。Jiang等［2］在甲状腺功能亢进兔心肌组织中也发现肌浆网兰尼碱受体2活性增加，连接肌浆网上的Ca2+-ATP酶同种型2的数目和活性均增加，具有心肌肌浆网钙泵抑制作用的受磷蛋白水平显著下降，引起肌浆网Ca2+释放和重摄取的速度显著加快，增加心肌的收缩与舒张速度。

研究还发现离子通道活性改变同样也可以引起心脏节律的异常。过量甲状腺激素刺激下，可以使心房肌细胞瞬时的外向钾离子流增加，而动物实验及体外细胞培养均发现T3可以减少心房L型Ca2+通道表达，导致复极速度加快，动作电位时程以及有效不应期缩短，从而促使心房颤动的发生［3］。

2 血流动力学改变

血流动力学改变在甲状腺功能亢进性心脏病的发病以及进展过程中均起到重要作用。过量的游离三碘甲腺原氨酸可使心血管事件增加2.6 倍以上［4］。过量的甲状腺激素作用于心血管系统，可以直接导致静息心率加快，外周系统血管阻力下降，心排血量增加。血流速度加快，静脉回流增加。甲状腺功能亢进时肾素血管紧张素系统活性增强，醛固酮作用于肾小管，导致水钠潴留，血容量增加。这种容量负荷增加以及快速性心律失常均参与了心力衰竭的发生。这种心力衰竭为高排血量型心力衰竭，左心室收缩功能正常或下降。

近年来研究发现，甲状腺功能亢进引起的外周系统血管阻力降低甚至可以出现于心率或者心脏收缩功能改变之前。而内皮细胞与血管平滑肌细胞在调节血管状态中起到重要作用。一些数据表明内皮细胞过度产生一氧化氮以及血管反应性增加共同导致了显著的血管舒张效应［5］。最近在对甲状腺功能亢进鼠模型的研究中也证实大的弹性动脉以及中等的肌性动脉对收缩剂引起的收缩效应下降而对舒张剂引起的舒张效应增强［6］，表明甲状腺功能亢进时血管反应性增加可能主要表现为舒张效应增强。此外，也有少数研究关注血管不依赖于内皮细胞的舒缩效应，而且近来已经证实T3引起的血管舒张是血管平滑肌细胞产生一氧化氮的结果，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路可能参与了该过程［7］。

3 自主神经系统

自主神经系统参与了甲状腺功能亢进性心脏病的发病过程，这可能与甲状腺功能亢进时交感神经对心率的调节作用增强，而迷走神经的调节作用减弱有关［8］。在对甲状腺功能亢进动物模型的研究中发现，心肌细胞膜上β肾上腺素结合位点数目与甲状腺功能正常个体相比明显增多。用β肾上腺素受体阻滞剂长期治疗，能够减轻由T4引起的心率增快和心肌肥厚［9］。

交感神经活性增强，使心脏的自律细胞自动除极速度加快，窦房结的自律性频率增高，心率增快。β肾上腺能受体在心房的分布明显高于心室，心房对儿茶酚胺的反应更敏感，增加了房性心律失常的发生率。目前认为，甲状腺功能亢进时交感活性增高的临床表现不完全是β肾上腺素单独作用引起的，而是甲状腺激素和儿茶酚胺共同作用于心脏和外周循环的结果，因为两者的化学结构有相似之处［9］。

Galetta等［10］在对30例亚临床甲状腺功能亢进患者的研究发现，亚临床甲状腺功能亢进也存在交感神经活性增强，迷走神经活性减弱，心室复极时间不均一，QT间期标准差增大。这可能是参与了亚临床甲状腺功能亢进的心血管表现。

4 肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统在甲状腺功能亢进导致的心脏肥大过程中起着重要作用。甲状腺功能亢进时，肾素-血管紧张素系统活性明显增强，而且心肌细胞对血管紧张素Ⅱ的敏感性增高。动物实验已经证实甲状腺功能亢进时心肌血管紧张素Ⅱ水平显著增加［11］，而且血管紧张素受体1和2的基因和蛋白表达均增加［12］。在心脏中，血管紧张素Ⅱ通过作用于血管紧张素受体1可以活化多种细胞内的蛋白激酶，如丝裂原活化的蛋白激酶家族，数种蛋白激酶C亚型以及蛋白激酶B信号通路，引起心肌肥大和纤维化［13］。这种由血管紧张素Ⅱ引起的心肌肥大是病理性肥大，心肌β重链型肌球蛋白表达增加，该型肌球蛋白ATP酶活性较低，使得心肌收缩不协调，最终不可避免的发展为心力衰竭［14］。近年来的研究还发现，血管紧张素受体2也参与了心脏肥大过程，阻滞血管紧张素受体2可以减弱甲状腺素介导的心脏增长，暗示该受体在甲状腺激素诱导心肌肥大过程中也起到重要作用［11］。此外，甲状腺功能亢进时还观察到血管紧张素受体2介导了转化生长因子β1水平升高［15］，这可能也参与了该模型中的心脏肥大过程。也有研究表明，活性氧簇与一氧化氮平衡可能在肾素-血管紧张素系统介导的甲状腺功能亢进心脏肥大过程中起作用［12］。

5 氧化应激

国外学者对甲状腺功能亢进动物模型的研究发现，心脏中存在明显的脂质和蛋白过氧化。心脏中脂质过氧化初级产物——共轭二烯水平增加［16］，而且心肌匀浆中过氧化氢浓度及一氧化氮代谢产物水平较对照组均明显增加，而反映氧化还原状态的谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值较对照组则明显下降［17］。实验证实氧化应激反应与心脏肥大呈正相关，并且维生素E通过自由基清除作用，可以有效降低心脏的肥大程度［17］。

在氧化应激致心脏肥大过程中活性氧簇起着重要作用，它不仅可以参与调节多种转录因子(如激活蛋白1)的水平，还可以参与协调细胞功能。由T4诱导的细胞内过氧化氢浓度增加，可以通过改变蛋白构象使细胞内蛋白激酶B磷酸化作用增强。后者可以诱导内皮一氧化氮合酶磷酸化激活，导致细胞内氮氧化合物增加［18］。近来研究证实甲状腺激素也可以直接活化一氧化氮合酶2，增加氮氧化合物水平，触发心肌的肥大反应［19］。Araujo等［17］发现过氧化氢浓度增加以及谷胱甘肽水平降低可使心肌中转录因子激活蛋白1和FOS蛋白浓度增加，因此激活蛋白1/FOS信号通路可能也参与介导了氧化应激致心脏肥大的细胞内信号转导过程。在对甲状腺功能亢进鼠模型的研究中还发现氧化应激可以使心肌中胰岛素样生长因子1受体表达增加，这应该也参与了心脏肥大的过程［20］。此外，活性氧簇可以通过降低谷胱甘肽的水平，减弱巯基的保护作用，损伤细胞膜和线粒体的结构和功能，导致心肌细胞损伤。

6 细胞凋亡

最近的研究发现，甲状腺激素过量可以增加心肌细胞对血管紧张素Ⅱ引发的凋亡刺激信号的易感性，使心肌细胞凋亡率增加［21］。在过量的甲状腺素刺激下，不仅可以出现心肌肥大，而且心肌组织中的血管紧张素Ⅱ水平以及心肌细胞对血管紧张素Ⅱ的敏感性均增加。血管紧张素Ⅱ是心肌细胞的一个主要的前凋亡因素，而肥大的心肌细胞对凋亡刺激更易感，心肌细胞凋亡率增加，这种凋亡依赖于心肌细胞的肥大程度［21］。由于心肌细胞再生能力有限，心肌细胞凋亡后，成纤维细胞增生，出现心肌纤维化，将影响心脏的收缩功能。虽然凋亡细胞的总数并不足以导致心力衰竭，但这可能是促进心力衰竭发展的一个因素。

此外，血管紧张素Ⅱ还可以刺激肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮。在非甲状腺功能亢进动物实验中已经证实醛固酮可以通过活化NADPH氧化酶，增加细胞内活性氧簇，活化凋亡信号调节酶1，导致心肌细胞凋亡，该效应可以被醛固酮拮抗剂消除［22］。甲状腺功能亢进时，促发凋亡的活化机制还有待进一步研究。

7 自身免疫

最近在对1例甲状腺功能亢进危象死亡病例的尸检中发现患者存在淋巴细胞性心肌炎，表现为心肌组织中显著的T淋巴细胞浸润以及心肌细胞灶性坏死［23］，提示甲状腺功能亢进性心脏病的发病机制中可能存在自身免疫性损伤的因素。这可能也是部分甲状腺功能亢进患者心肌酶升高的一个原因。

近来研究表明在Graves病中，相当比例的患者存在β1肾上腺素受体自身抗体和M2毒蕈碱受体自身抗体。这些自身抗体通过活化β1肾上腺素受体和M2毒蕈碱受体促进心房颤动的形成和维持［24］。

8 冠状动脉痉挛

有少数病例报道关注甲状腺功能亢进相关性心绞痛。其中，冠状动脉痉挛可能是参与发病的一个机制。Romero-Rodríguez等［25］报道过 2 例甲状腺毒症引起的不稳定型心绞痛，Ca2+拮抗剂和硝酸酯类药物疗效不佳。2例患者均存在器质性心脏病史，复查的冠状动脉造影显示存在广泛的冠状动脉痉挛，但与基础心脏病不相关。甲状腺毒症控制后，再无心绞痛发作。Al Jaber等［26］也报道1例甲状腺功能亢进相关性心绞痛发作，首次冠状脉动造影显示右冠状动脉末梢中度狭窄，实施冠状动脉支架植入术后胸痛仍反复发作。第二次冠状动脉造影显示右冠状动脉广泛痉挛(前次支架扩张部位除外)，给予冠状动脉内应用硝酸甘油后缓解。甲状腺功能亢进控制后心绞痛未再发作。对于没有器质性心脏病史的患者，冠状动脉痉挛所起的作用尚不清楚。Pavlicek等［27］报道过1例无器质性心脏病史的患者发生甲状腺功能亢进相关性不稳定型心绞痛，提出冠状动脉痉挛可能是参与发病的机制，自主神经系统活性失衡可以促进冠状动脉痉挛的发生。

9 结语

过量的甲状腺激素可以通过多种机制作用于心脏，引起心脏电生理、功能和(或)结构改变。这些心脏损害的发生并非单一机制造成，而是多种机制共同作用的结果。这些机制涉及到基因途径与非基因途径，其中所涉及多种因素的具体作用方式尚未完全清楚。通过对这些机制的深入研究，可以为今后的治疗提供新的切入点，以早期预防并治疗甲状腺功能亢进性心脏病。

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