治疗性低温疗法在心肺脑复苏中的研究进展

李大亮(综述)，唐国生(审校)

(贺州广济医院重症医学科，广西贺州 542800)

治疗性低温疗法在心肺脑复苏中的研究进展

李大亮※(综述)，唐国生(审校)

(贺州广济医院重症医学科，广西贺州 542800)

心脏骤停的心肺复苏成功率已有了很大提高，然而其脑复苏效果仍很差。因此，脑保护在心肺脑复苏中的意义重大。针对脑复苏方面的治疗方法包括亚低温治疗、溶栓治疗、特殊灌液治疗和抗凋亡药物治疗等，迄今为止，唯一得到随机对照临床试验证据有力支持的治疗措施是治疗性低温疗法。治疗性低温疗法虽经过大量的研究已经在很多方面达成了共识，然而还有很多细节问题需进一步研究和完善。现对治疗性低温疗法在心肺脑复苏中脑保护机制，降温时机，降温方法，降温目标等临床应用及并发症的研究进展进行综述。

心脏骤停;脑保护;治疗性低温疗法

现代心肺复苏术已经倡导了约半个世纪，经过多年的研究已经取得了一系列进展，心脏骤停患者心肺复苏抢救成功率有了明显提高。有资料显示［1］，北美洲每年有50万人接受心肺复苏，虽然有20%～50%的患者能够恢复自主循环，但仅有2%～15%自主循环恢复的患者能够成活出院。有40%～50%的幸存者存在永久性的认知功能障碍［2］，如何提高脑复苏成功率，恢复完整的脑功能就成了心肺复苏术研究的新热点。世界各国学者针对脑复苏方面做了许多治疗研究，包括亚低温治疗、溶栓治疗、特殊灌液治疗和抗凋亡药物治疗等［3-4］。随着ICU的大量兴建以及生命支持技术的进步，提高了重症患者的管理水平，使得有效克服低温并发症成为可能，从而重新引起低温疗法临床研究的广泛兴趣。

1 治疗性低温疗法的定义和分级

治疗性低温疗法是指为达到治疗目的而控制性地将患者体温水平降低的治疗方法。低温水平的分级尚未完全统一，有研究将温度分为浅低温34.1～37.0 ℃，中低温(亚低温)32.0～34.0 ℃，深低温28～32.0℃［5］。研究表明这3种温度对脑保护作用以亚低温最好，其次是浅低温，最差是深低温。另外研究还表明，只要降低温度，不一定非要达到目标温度，也会对患者的预后有重要价值。这种分级方法也被大多数研究者所接受。也有研究把32.0～34.0℃称为浅低温(亚低温)，28.0～31.9℃称为中低温，11.0～27.9 ℃称为深低温，6.0～10.9 ℃称为极深低温，＜6.0℃称为超级深低温，但这种分法不太适合临床和实验研究。

2 缺血缺氧性脑病与低温脑保护的机制

常温下心搏骤停20 s，大脑的氧储备将耗尽，患者意识丧失。葡萄糖和ATP储备也在5 min内消耗殆尽。若停跳后无血流灌注时间超过5 min，即使自主循环恢复，仍然存在脑血流障碍，首先出现短暂的脑充血期，继而发生延迟性的全脑和多灶性低血流灌注。在低灌注期，ATP依赖性Na+-K+泵功能障碍，发生细胞膜除极，钙内流，兴奋性谷氨酸释放，酸中毒以及酯酶、蛋白酶和核酸酶等多种酶类的激活。在自主循环恢复，为大脑提供血流灌注后重新获得的氧作为一些酶促氧化反应的底物，在线粒体功能障碍前提下，产生再氧合损伤(再灌注损伤)。再灌注损伤涉及一系列瀑布样的生化反应，包括铁离子、氧自由基、一氧化氮、儿茶酚胺等，导致线粒体损伤和DNA断裂，最终导致受损的神经细胞肿胀、溶解、凋亡［6］。

缺血缺氧性脑病的病理生理改变为多重因素所致，很多研究从不同角度验证了亚低温对脑细胞的保护作用机制，归纳起来大致有以下几个方面：①缓解ATP的消耗速率，减少低血流灌注区域氧需求［7］。②减少兴奋性神经递质的合成、释放和摄取［8］，减少其兴奋性神经毒性，从而起到脑保护作用。③延缓破坏性的酶促反应，抑制氧自由基反应和炎性反应［9-10］。④抑制细胞内Ca+增加，减少由于细胞内钙超载引起的脑细胞损伤。⑤降低血管渗透性，减轻脑水肿，维护血脑屏障功能。⑥改变细胞内信使的活性，改变基因表达和蛋白质合成，降低阳离子通道通透性，从而减轻脑水肿［11］。⑦抑制神经细胞凋亡［12-13］。总之，目前认为低温治疗对心搏骤停复苏成功患者可能从多个环节发挥脑保护作用。

3 治疗性低温疗法的临床应用

3.1 适应证 目前低温疗法主要应用于由心室纤颤/室性心动过速后抢救成功的昏迷患者［14］，可能原因是：①低温会引起心律失常，其他形式的心搏骤停复苏后用低温疗法患者可能无法耐受低温的刺激，但这一点目前没有研究。②对非昏迷患者给予低温治疗，患者无法耐受低温带来的寒战等并发症，尤其是要达到亚低温的目标温度［15］。

3.2 开始时机 降温开始的最佳时间尚无统一意见，大多数临床研究选择在自主循环恢复后开始降温，但动物实验研究表明在心搏骤停期间给予低温治疗，有利于复苏成功并更好地保护神经功能［16-17］，故有研究者建议降温时机提前至心跳骤停期间，降温越早越好。动物实验研究和临床实际情况有很大的差异，加上低温本身会带来一定的不良反应，应该在心脏停跳期间开始给予低温治疗还是在复苏成功后给予目前尚无法定论，还需要深入研究。

3.3 降温方法 目前国内外在降温方法上都在做大量研究，根据降温方式不同可分为：浸入性降温和非浸入性降温技术;全身降温和局部降温;物理降温和化学降温等。其中浸入性降温技术包括心室内降温技术，体外循环冷却血液技术，心肺转流术，股动脉、颈动脉通路降温，血管内降温，冷乳酸林格液，经冷却技术进行交换的腹腔灌洗，鼻、鼻胃、直肠灌洗，鼻咽气囊导管等［18］。非浸入性降温技术包括充气式或水循环式降温毯，冰帽或头盔，冰袋，冷水浸浴，水凝胶包被的降温毯，乙醇擦拭等。Kim等［19］研究证实，院外心跳骤停患者复苏后现场开始快速输注4℃氯化钠溶液500～2000 mL能达到院前有效降温，而且不增加对血压、心率方面的影响，也不增加肺水肿的发生率。该方法的特点是启动方便，可在复苏现场或转运途中进行;缺点是难以长时间维持低温水平，易受到心功能的影响，适用于低温的诱导，其后必须联合体表降温或其他体内降温方法维持低温水平。也有学者采用冰毯对院前心搏骤停患者进行降温，具有无创、快速、有效、安全等优点，降温速度约为3.3℃/h，并能够维持亚低温状态24 h［20］，其缺点是肌颤发生率高，造成大量产热，从而影响其降温速率。总之，目前各种降温技术均存在有一定的优点，也有其缺点，仍需进一步研究改进或寻找更好的降温方法。

3.4 降温目标 2002年的两项大规模多中心的随机前瞻性临床研究认为［21-22］，将温度降到 32.0～34.0 ℃(亚低温)时，对脑及机体的保护作用最好，有良好的神经系统转归。在《2005年国际心肺复苏与心血管急救指南》中也推荐使起始心律为心室纤颤的院外心脏骤停患者(如自主循环恢复后无意识者)处于亚低温状态12～24 h，体温控制在 32.0～34.0 ℃［23］。其他大量研究也证明亚低温对脑保护效果最好。目前大多数出版物及欧美复苏组织均建议低温治疗的目标温度为32.0～34.0℃。复苏至达标准温度的时间宜在4～16 h，平均约8 h。

3.5 降温维持 通过各种手段降温达到目标温度后需要维持多长时间最合适，尚无统一的标准。目前大多数研究倾向于在达到目标温度后维持12～24 h［24］，也有研究提示，维持48～72 h能够获得最佳结果。维持时间太短对脑功能的保护作用不足，太长则易引发更多的并发症，影响患者的长期预后，合适的时间尚需进一步研究明确。在维持阶段应尽量保持中心温度无波动或仅有微小波动(波动幅度最多0.2～0.5℃)。

3.6 降温结束后复温 到目前为止，最佳复温速度，复温方式是自动复温还是给予干预手段复温尚未明确。复温过快可能会引发反应性高热等并发症，从而可能会削弱或抵消低温治疗的神经保护作用。从目前多数研究结果看，复温速率多以0.2～1.0℃/h为宜，根据不同患者情况采取不同的复温方式。复温的目标为中心体温不能超过37℃，随时观察体温，以防出现反应性高热。

4 治疗性低温疗法的并发症

体温下降可能干扰机体众多的生理和病理过程，几乎对机体各器官系统功能均有影响，推测可能会导致广泛的并发症。目前发表的多项大型随机研究并未观察到严重的并发症，有些不良反应只要注意预防，及时处理，并不妨碍治疗性低温疗法的临床应用。

4.1 寒战 寒战是低温治疗中最常见并发症，由于肌肉收缩会产生大量的热量，导致患者体温升高，使总的耗氧增加，应予以积极处理，可给予一些镇静剂或神经肌肉阻滞剂对抗［25］。对于神经阻滞剂的应用仍存在争议，认为其可阻断外周的寒战反应，不能清除大脑产生寒战反应的冲动，且可能掩盖需要治疗的抽搐。另外，还可能会抑制患者的保护性咳嗽反应，增加肺部感染发生概率。多数研究者认为一般不应常规使用。

4.2 对心血管系统的影响 研究认为体温低于30℃时，心律失常的风险增加，可导致心动过缓和体循环阻力增加，甚至可能会导致室性心动过速等严重心律失常。Holzer等［26］对复苏后昏迷患者血管内降温治疗至33℃持续24 h的研究结果显示，与常规治疗组比较，降温组存活率明显提高，神经预后明显优于常规治疗组，两组患者心动过缓发生率无明显差异。由此可知亚低温(32.0～34.0℃)引起心律失常的风险是极低的，深度低温的风险则可能增大，需严密观察。

4.3 对凝血功能的影响 低温通过影响血小板数量和功能，抑制凝血通路的酶类及凝血酶原激活物抑制物的活性，以及干扰凝血瀑布的其他步骤，最终产生抗凝效应，影响患者的凝血功能。低温对凝血的干扰与降温程度呈正相关，温度越低，影响越大。Wagner等［27］报道在新生儿缺氧缺血性脑病窒息患者的亚低温组中，血小板较常温治疗组显著减少，因此造成的凝血功能紊乱却不常见。Harris等［28］研究资料显示，亚低温治疗并不会进一步加重纤溶亢进。目前认为，亚低温治疗时发生显著出血的风险是极小的。

4.4 对电解质的影响 低温治疗可发生多种电解质降低，导致低钾、低镁、低磷和低钙血症等，其主要机制为：①因冷利尿作用和肾小管功能障碍导致的肾脏分泌增加。②电解质向细胞内转移增加。目前发表的几项大型随机临床试验研究中未发现电解质的显著异常［21-22］。周承惇等［29］认为局部亚低温治疗同样具有保护脑神经功能作用，提高存活率，降低外周白细胞及中性粒细胞，并对血清电解质影响甚少。

4.5 对免疫系统的影响 低温减少促炎性细胞因子分泌，抑制白细胞的迁移和吞噬作用，从而抑制炎性反应，削弱机体的免疫功能，同时由于血糖增高及镇静、肌松药使用，进一步增加感染的风险。临床研究显示亚低温可不同程度的增加肺炎发生率［30］。2002年的两项大规模研究表明亚低温治疗组与常规治组比较肺炎发生率增加并无统计学意义［21-22］。王辉等［31］将71例重度颅脑外伤和心肺复苏后患者随机分为亚低温治疗组和常温治疗组，检测两组患者的免疫球蛋白和血清淋巴细胞转化率，观察院内获得性肺炎发生率，结果显示两组患者的免疫球蛋白和血清淋巴细胞转化率及院内获得性肺炎发生率差异也无统计学意义，提示亚低温治疗不会明显抑制免疫功能和增加院内获得性肺炎的发生。因此，亚低温治疗对免疫抑制及感染发生率影响并不大。

4.6 对血糖的影响 低温可显著降低胰岛素敏感性，减少胰岛细胞的胰岛素分泌，故接受低温治疗的患者发生高血糖的风险增加［32］。研究表明高血糖对重症患者结局有不良影响。对于心搏骤停的患者可能加重缺血性脑损害，从而影响其神经学结局，在低温治疗的过程中应严密观察血糖的变化，宜使用胰岛素把血糖控制在8～10 mmol/L，避免过高，也避免出现低血糖加重脑损伤。

4.7 其他 有研究表明低温治疗可能导致肠道功能损害［9］，使胃排空延迟，这是否会造成消化道中细菌和毒素的移位进一步诱发感染，还需要进一步研究。另外，研究还表明低温治疗可能通过降低许多肝酶活性，减少肝血流及诱导肾小管功能障碍影响药物的清除及效能。

5 小结

治疗性低温疗法是心搏骤停复苏后处理的一种安全和有效的治疗，是迄今为止得到随机对照试验证实，能够改善心搏骤停患者神经学结局的唯一有效措施，是脑保护和脑复苏领域多年来的最重要进展。2005年以来已被国际心肺复苏指南列为重要的治疗措施。然而，治疗性低温疗法的最佳降温时机、最佳降温方法、维持时间及降温后并发症的预防等技术细节及其机制等问题仍需完善，需要开展更多大型的多中心随机临床试验，以制订出一套完整的安全有效的治疗方案。与其他的脑保护方法(溶栓治疗、抗凋亡药物治疗及中药治疗等)联合治疗是否能更好地改善心肺脑复苏的预后，也需要更多的科学研究及评估。

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Research Progress of Therapeutic Hypothermia in Cardiopulmonary Cerebral Resuscitation

LI Daliang，TANG Guo-sheng.(Department of Critical Care Medicine，Hezhou Guangji Hospital，Hezhou542800，China)

Cardiac arrest cardiopulmonary resuscitation success rate has been greatly improved，but the cerebral resuscitation effect is still very poor.Therefore，cerebral protection during cardiopulmonary resuscitation is significant.A lot of research has done for cerebral resuscitation，including mild hypothermia therapy，thrombolytic therapy，special irrigation fluid therapy and anti-apoptotic drug treatment，however so far，only hypothermia treatment has been strongly supported by the randomized controlled clinical trial evidence.Therapeutic hypothermia，after a large number of studies，has reached consensus in many aspects，while a lot of details need to be further studied and improved.Here is to make a review on the research progress of clinical applications of therapeutic hypothermia in cardiopulmonary cerebral resuscitation brain protection mechanisms，cooling timing，cooling method，cooling goals and the complications.

Cardiac arrest;Cerebral protection;Therapeutic hypothermia

R459

A

1006-2084(2012)13-2045-04

2011-12-21

2012-03-05 编辑：伊姗