HPV及生殖道其他病原体感染与宫颈癌临床关系的研究进展

文彩荷(综述)，何莲芝(审校)

(皖南医学院附属弋矶山医院妇产科，安徽芜湖 241000)

HPV及生殖道其他病原体感染与宫颈癌临床关系的研究进展

文彩荷△(综述)，何莲芝※(审校)

(皖南医学院附属弋矶山医院妇产科，安徽芜湖 241000)

宫颈癌是妇女中常见的恶性肿瘤，生殖道的病原体感染与宫颈癌的发生、发展密切相关。高危型人乳头状瘤病毒的持续感染成为宫颈癌发生的最危险因素，合并感染的病原体在宫颈癌发病过程中起协同作用。因生殖道感染不断增多，宫颈癌及癌前病变的发生率也在不断升高。需加强对生殖道常见病原菌的检测及生殖道感染的预防，从而减少宫颈癌的发生。

人乳头状瘤病毒;宫颈癌;生殖道感染;沙眼衣原体;解脲支原体

宫颈癌是常见的妇科肿瘤，居妇女生殖道最常见癌症的首位。宫颈癌的发生、发展是一个多因素长期共同作用的结果，生殖道病原体的感染与宫颈癌的发生、发展密切相关，常见的生殖道病原体有人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis，CT)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum，UU)、阴道毛滴虫、假丝酵母菌以及阴道加德纳菌等。它们在宫颈癌前病变及宫颈癌的发生中起重要的辅助、协同作用。而CT、UU等的感染可以提高生殖道对HPV的感染性，从而增加了宫颈癌前病变及宫颈癌的发生率。在此就HPV感染与生殖道其他常见病原菌感染之间的关系及它们与宫颈癌的临床关系予以综述。

1 宫颈癌概述

宫颈癌是女性生殖道发病率和病死率最高的恶性肿瘤，宫颈癌的发病率日益上升，全世界每年大约有47万新发病例，死亡人数约23万［1］。其中80%的病例发生在发展中国家。我国人口众多，经济、文化、医疗卫生发展不平衡，每年新发病例13.15万，约占世界宫颈癌新发病例的28.8%，每年有7万～8万妇女死于子宫颈癌，子宫颈癌依然严重地威胁妇女的健康和生命［2，3］。

宫颈癌是一个从宫颈上皮内瘤样病变至早期浸润癌至浸润癌的缓慢发展过程，它的发生、发展受多方面因素的共同影响。自1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌组织中存在着HPV颗粒，以及70年代末Zur Hausen提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设后，经过国内外学者近20年的研究表明，HPV可以在88.4%～99.7%的宫颈癌患者中发现［4］。但是，HPV感染并不必然导致宫颈癌，其致癌存在其他因子的协同作用，生殖道其他病原菌的感染为宫颈癌发生的共同刺激因子之一，这可能是由于生殖道其他病原菌的感染可以提高生殖道对HPV感染的敏感性。

2 HPV感染与生殖道其他常见病原体感染的关系

HPV有多种基因型，根据不同基因型与癌发生的危险性高低可分为13种高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)，主要与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变的发生有关，5种低危型HPV(6、11、42、43、44)，主要引起外生殖器湿疣和宫颈上皮内低度病变等良性病变。目前对于HPV感染与生殖道其他常见病原体感染的关系的研究报道较少。

2.1 HPV 与 CT、UU 的关系 Verteramo等［5］对 857例病例进行分析，HPV感染与CT感染具有明显的相关性;HPV感染与UU(≤10000 CCU/mL)感染无明显相关性，但与UU(＞10000 CCU/mL)感染具有显著相关性，但是Logistic回归分析显示，UU仅仅在HPV感染中占有很高的寄生率而已。Denks等［6］对798例病例研究显示，CT感染与HPV感染显著相关(OR=2.3;P=0.005)，CT 感染与高危型 HPV 感染也有显著相关性(OR=2.5;P=0.005)，特别是与HPV-33 型之间(OR=4.1;95%CI1.7～10.0;P=0.005)。而UU感染与HPV感染之间无明显相关性(OR=2.6;P=0.02)。蔡筠等［7］对 87 例 HPV 阳性组及43例HPV阴性组检测发现，其合并CT感染的单项检出率分别为21例(24.13%)及 3例(6.98%)，HPV阳性组CT感染者大大高于HPV阴性组;其合并UU感染的单项检出率分别为50例(51.47%)及18例(41.86%)，这两组的感染率十分相近，这个结果可能与所选的病例及样本量的大小有关，UU感染与HPV感染之间的关系仍需进一步研究。

2.2 HPV与滴虫感染的关系 滴虫感染在生殖道感染中也比较常见，Slattery等［8］研究显示，滴虫感染也是高危型HPV感染和宫颈癌发生的危险因素，滴虫感染使患宫颈癌的危险性增加了2.1倍。然而，国内李旻等［9］发现滴虫在细胞学诊断为未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞感染率较高，这可能是因为滴虫所引起的细胞反应与非典型鳞状上皮细胞相似，从而被错误地归入了非典型鳞状上皮细胞，滴虫的存在并不是导致HPV感染增加的因素之一。而其他学者［5，10-11］的研究结果均认为，HPV感染与滴虫感染并无明显相关性。

2.3 HPV与霉菌感染的关系 目前有关于霉菌与HPV感染之间是否有协同作用鲜有报道。王俊然等［12］曾对39 203例病例进行回顾性分析，霉菌感染并不增加HPV的感染率，也不增加宫颈癌前病变和宫颈癌的发生率。其他学者［5，10-11］也表明霉菌感染与HPV感染并无明显相关性。

2.4 HPV 与细菌性阴道病的关系 Gillet等［13］的最新研究显示，细菌性阴道病与HPV感染之间有着显著相关性(OR=1.43;95%CI1.11～ 1.84;P=0.005)。柳双燕等［11］研究结果显示，细菌性阴道病与高危型 HPV 的OR值是 1.697(1.330～2.164)(P＜0.05)，细菌性阴道病是感染高危型HPV的危险因素。而Verteramo等［5］的研究却显示，细菌性阴道病与 HPV感染不具有相关性(OR=1.71，P＞0.05)，但是细菌性阴道病在HPV阳性妇女中普遍存在，其HPV阳性率为42.6%。细菌性阴道病在宫颈上皮内瘤变形成过程中是否起到作用，学者们的说法不一。

综上所述，CT与HPV感染之间具有明显的相关性。UU、滴虫感染、细菌性阴道病与HPV感染之间的关系尚无定论，这些差异性可能与研究的人种、区域、人们的生活方式等有关，也可能是由于样本量的大小及病程的严重程度分级有关。霉菌感染与HPV感染之间还未有相关文章报道其具有相关性。

3 生殖道病原体感染与宫颈癌发生的关系

目前已经证实高危型HPV感染可以导致宫颈癌及癌前病变的发生［14-15］。很多文献报道，HPV感染大多是一过性的，只有一部分HPV感染不能被消除，成为持续性感染——宫颈癌形成的主要危险因素［16］。目前，HPV感染引起宫颈癌的机制还需进一步研究，其可能机制为：高危型HPV以整合形式存在于宿主细胞中，E2(HPV病毒复制的早期表达蛋白，同E6、E7)在则在整合作用干扰下不能产生病毒调节蛋白，从而阻遏了E6、E7的展转录功能。E6、E7是参与细胞恶性转化的重要因子，它们使抑癌蛋白失活，使细胞凋亡受到干扰而停止，从而使得细胞无限增值发生癌变［17-18］。

除了HPV以外，各种细菌性、病毒性、滴虫性、霉菌性感染等是否是直接导致宫颈癌的因素仍不能明确，但当感染病原体的种类增加时，发生宫颈癌的危险性也随着增高［19］。CT作为常见的生殖道感染病原体，且与HPV感染有着密切相关，其与宫颈癌的发生也有关联。其可能的作用机制为：CT感染后对宫颈黏膜造成损伤，增加了HPV及其他病原体的入侵，协同促进宫颈癌前病变及宫颈癌的发生［5］。CT与HPV同时感染与增殖细胞核抗原(Ki-67)高表达相关联，Ki-67被认为是由 CT和HPV介导的，促宫颈癌发生的因子，可是，目前还没有定论［20-21］。

UU是通过改变染色体，致使细胞在分化中染色体发生缺失或移位，UU可能在细胞开始出现异常和病毒持续感染过程中起作用［22］。虽然UU在HPV感染过程中所起的生物学作用至今还没有定论，但是在HPV感染引起的宫颈不典型增生中，UU起到了辅助因子的作用［23］。

Gillet等［13］指出，在正常的阴道菌群中，过氧化氢产生的乳酸杆菌可以起到防御作用，而在患有细菌性阴道病的妇女中，阴道菌群的变化是其他病原微生物感染的危险因素。其次，在患有细菌性阴道病的妇女的阴道分泌物中黏蛋白降解酶增加，这些酶通过毒力破坏黏膜屏障，从而提高HPV等的易感性。另外，细菌性阴道病也有可能是HPV感染宫颈组织的辅助因子。

总的来说，大部分学者都倾向于认为，CT、UU等在宫颈癌前病变及宫颈癌的发生中起重要的辅助、协同作用，它们的感染可以提高生殖道对HPV的感染性。但是它们与HPV协同促进宫颈癌前病变及宫颈癌的发生机制有待于进一步研究。

4 展望

宫颈癌是一个多因素长期共同作用形成的结果，它是唯一一个病因明确，可预防可治疗的癌症。2006年，美国食品药品管理局批准第一批HPV疫苗的上市，它可以预防HPV的持续性感染和宫颈病变的发展，还可以阻止病毒的复制。但是它仍有很多需解决的问题，比如对于HPV疫苗的作用时间不能确定，HPV有多种基因型，各个型别之间是否有交叉免疫仍须进一步研究。

目前虽然还不能表明CT、UU、细菌性阴道病等能直接诱发宫颈癌，但是它们引起的宫颈炎性病变是宫颈癌的高危因素。在以后的工作中，必须加强对生殖道常见病原菌的检测，进行多区域、大样本的调查研究，这对预防女性各种生殖道病原体感染、宫颈癌前病变及宫颈癌的发生具有重要意义。

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Research Progress of the Correlation between HPV and Other Genital Tract Infections and Cervical Cancer

WEN Cai-he，HE Lian-zhi.(Department of Obstetrics and Gynecology，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Wuhu241000，China)

Cervical cancer is a common malignant neoplasm in women.The development of cervical cancer is closely related to genital infections.High-risk human papillomavirus infection is the most dangerous factor for cervical cancer，and the other co-infections play a synergistic role in the pathogenesis of cervical cancer.Due to the continuousy increasing genital tract infections，incidence rates of cervical cancer and precancerous lesion have increased too.The detection of common genital tract pathogens and precaution of genital tract infections are needed to be enhanced to reduce the incidence of cervical cancer.

Human papillomavirus;Cervical cancer;Genital tract infections;Chlamydia trachomatis;Ureaplasma urealyticum

R737

A

1006-2084(2012)13-2019-03

2011-12-16

2012-02-28 编辑：潘雪