中国糖尿病患者餐后高血糖的药物治疗

四川大学华西医院内分泌代谢科 唐黎之 童南伟

中国糖尿病人群餐后高血糖现状

随着研究的不断进展，餐后高血糖的危害已引起全球糖尿病学界的高度重视。有效控制餐后高血糖，不仅可以提高整体血糖控制水平，而且可能会减少心脑血管事件如冠心病、动脉粥样硬化及脑卒中的发生，改善糖尿病的预后[1]。中国2型糖尿病患者有其自身特点，如相对于胰岛素抵抗而言，胰岛B细胞功能受损明显、早相分泌缺失显著，临床表现以餐后血糖升高为主等。比较非糖尿病人群胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能的SWAN研究显示，华裔和日裔人群的胰岛素抵抗程度低于白种人，但胰岛B细胞功能亦较白种人低[2]。该研究提示，对于糖尿病前期患者，日本人的胰岛素分泌量低于白人，胰岛素早相分泌受损也尤为突出。我国研究也显示，新诊断2型糖尿病患者基础状态下胰岛素分泌下降68%，早相胰岛素分泌下降82%[3]。餐后血糖升高是B细胞功能受损、胰岛素早相分泌缺失的重要临床表现，中国2型糖尿病患者临床表现以餐后血糖升高为主，也得到多项研究的证实。如上海地区的糖尿病调研显示，在高血糖(包括糖尿病及糖尿病前期)人群中，高达88%的患者伴有餐后血糖升高，单纯餐后血糖升高比例达49%，仅有12%表现为单纯空腹血糖升高[4]。对不同年龄组高血糖的分析显示，随着年龄增加，餐后2h血糖也逐渐升高[5]。以上数据表明，餐后血糖升高是中国糖尿病患者的显著特点，尤其在老年患者中更为明显。而在西方人群中，餐后血糖升高患者比例仅为57%[6]。

餐后高血糖的危害

餐后高血糖指正常餐后或口服75g葡萄糖后，食物在消化吸收过程中的血糖升高值超过正常范围。餐后血糖水平受到餐后B细胞功能(主要是早相分泌功能)，靶组织、器官(主要是肌肉、脂肪组织及肝脏)对胰岛素的敏感性，胃肠道消化、吸收等功能，以及进食量、食物成分、食物烹调方法、摄食速度等多种因素的影响。过去对糖尿病治疗过程中的血糖监控往往只重视空腹血糖，而忽视了餐后血糖。不但许多患者是这样，有相当多的非糖尿病医生也对此重视不够。实际上餐后高血糖也会危害机体健康，主要包括以下几个方面：

1. 对B细胞功能的影响

餐后高血糖的毒性作用可直接损害的是胰岛B细胞，加重胰岛素的分泌缺陷。早期可直接引起餐后高胰岛素血症，使靶组织对胰岛素的敏感性进一步下降。导致B细胞代偿耗竭而出现胰岛素分泌不足。胰岛B细胞功能缺陷在早期主要表现为胰岛素分泌第一时相消失，在静脉输注葡萄糖时剂量-效应曲线平坦，无胰岛素的急性分泌反应。随着病程延长，B细胞功能逐渐衰竭，胰岛素分泌第二时相曲线也越来越低平，胰岛素分泌量严重不足，最后出现胰岛B细胞功能丧失。已知第一时相分泌对于血糖的控制是很重要的，它可减少肝糖输出，增加肝脏对葡萄糖的摄取，有效控制餐后高血糖，并抑制胰升糖素分泌和脂肪分解。第一时相分泌的胰岛素也更容易进入周围组织发挥更强的生物学效应。胰岛素第一时相分泌水平越高，对血糖稳态影响时间越长，因此，胰岛素分泌第一时相消失不仅造成餐后肝糖输出不能被抑制，加重餐后高血糖，而且引起血游离脂肪酸水平增高，加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗，从而导致B细胞第一时相分泌缺陷与餐后高血糖形成恶性矛盾。

2. 对血管内皮功能的影响

研究表明，餐后高血糖的“葡萄糖毒性作用”可损害血管内皮细胞，使之通透性增加导致血管间质水肿，血管舒缩因子产生失衡，抗血栓形成能力和纤溶作用减弱，细胞表面黏附物质表达增多等等，从而造成血管粥样硬化、管壁血栓斑块沉积、管腔缩窄甚至堵塞。餐后高血糖的葡萄糖毒性作用，主要是通过氧化应激导致内皮功能异常，高血糖所诱导的氧化应激在餐后状态下尤为明显。近来的研究表明，餐后高血糖可独立作用于线粒体、电子传递链，诱导超氧化物过度生成，激活与糖尿病并发症相关联的多种作用途径。Piconi等发现波动性高血糖可使内皮细胞内硝基酪氨酸(氧化应激的指标)显著增加，同时细胞间黏附分子(ICAM)21的表达增加[7]。短暂的高血糖会激发单核细胞黏附到血管内皮。一项用Goto2-Kakizaki(GK)鼠的研究证实，反复波动性高血糖会加剧单核细胞黏附到主动脉血管内皮，比持续性高血糖更严重[8]。餐后高血糖刺激使尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活，产生的超氧化物逐渐增多，使内皮型一氧化碳合酶(eNOS)活性下降，合成NO减少，同时超氧阴离子自由基与NO反应，使NO灭活增加[9]。

另外，餐后高血糖可促进晚期糖基化终末产物(AGEs)生成，AGEs与内皮细胞上AGEs受体结合，一方面使超氧阴离子自由基生成增多促进NO灭活；另一方面可激活核因子(NF)2κB使NO合成下降，而消耗增多，从而表现为NO明显减少，血管舒张功能障碍[9]。以上研究表明，餐后高血糖有致动脉粥样硬化作用。

3. 餐后高血糖与糖尿病心脑血管并发症的关系

多年来血糖水平与心血管病的关系受到重视，一般认为血糖越高，持续时间越长，心血管病发生率越高。1997年美国糖尿病学会(ADA)推出了新的糖尿病分型及诊断标准，将空腹血糖诊断值下调为7mmol/L(126mg/dl)，而对负荷后2h的血糖诊断值11.1mmol/L(200mg/dl)原则上保留，而在实用上认为不必要。ADA的这一观点在全球范围内激起了从流行病学资料比较空腹血糖及负荷后血糖在预测糖尿病、心血管事件和死亡中作用的研究热潮。大多数报道皆肯定了负荷后高血糖在预测糖尿病及心血管病上的价值。大量基础研究证实了波动性高血糖对血管的损害作用。制药工业也投入了对降低餐后高血糖药物的研发，除了以降低餐后高血糖为主的糖苷酶抑制剂外，又出现了快速、短暂的促胰岛素分泌剂格列奈类及超速短效的胰岛素类似物。

近年来，国际上几项规模较大的临床前瞻性研究都发现，餐后高血糖对糖尿病大血管并发症，特别是心脑血管疾病的发生有着重要影响。而心脑血管并发症又是糖尿病死亡的主要原因。UKPDS一项长达9年的数据跟踪表明，与空腹血糖相比，餐后血糖水平对HbA1c水平的影响更重要，而HbA1c的水平与糖尿病心脑血管并发症的发病率成正相关[10]。另一项大规模的糖尿病干预研究(DIS)，对糖尿病心肌梗死的发病率和病死率与空腹血糖及餐后血糖的关系做了11年的随访，结果显示二者皆与餐后2h血糖有关而与空腹血糖关系不明显[11]。DECODE研究也发现，糖尿病患者早死的危险性随餐后2h血糖增加而增加，而空腹血糖对此影响不大[12]。这些研究都说明餐后高血糖与冠心病和脑卒中的关系更密切，能更好地预示大血管病变的发生。

令人遗憾的是，迄今尚缺乏干预餐后高血糖观察心脑血管保护的大型临床研究，即缺乏餐后高血糖与糖尿病大血管病变因果关系的有力证据。

降餐后高血糖为主的降糖药物

体力活动、健康的饮食习惯以及控制体重是治疗糖尿病的最基本、最重要措施，是糖尿病控制的基石。适当体力活动(中度有氧运动150分钟/周，达到最大心率50%～70%)可有助于改善胰岛素的敏感性，降低血糖，尤其是餐后血糖。肥胖的2型糖尿病患者体重下降(5%)即可有助于增加机体对胰岛素的敏感性，有利于改善餐后血糖。健康的饮食，如摄入以蔬菜和全麦食物为主以及低脂饮食，也有助于降低餐后血糖。国内已上市或即将上市的以降餐后血糖为主的降糖药品种较多，下文进行详细介绍。

1．口服药物

1.1 α-糖苷酶抑制剂(AGI) 此类药物对α-糖苷酶的活性具有抑制作用，从而延缓肠道内多糖、寡糖或双糖的降解，使来自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度变缓，以降低餐后血糖为主，可使餐后血糖下降约20%，空腹血糖下降10%左右，HbA1c也能逐渐下降，但不升高血浆胰岛素浓度。虽然AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖[13]。另有报告认为，α-糖苷酶抑制剂除降糖作用外，甘油三酯含量也可下降，可能通过纠正餐后血糖，抑制碳水化合物诱导肝脏合成甘油三酯。空腹血糖在6.1～7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，是单独使用AGI的最佳适应证[14]。在1型糖尿病患者中，α-糖苷酶抑制剂与胰岛素合用，有助于使血糖保持平稳。治疗糖耐量低减(IGT)患者，可延缓或减少2型糖尿病发生。这类药物主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。高竹林等用Meta分析法对α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖和伏格列波糖的降糖作用差异的研究发现，与安慰剂组比较，阿卡波糖降低HbA1c的水平(0.70%)优于伏格列波糖(0.18%)。在降低餐后2h血糖水平上，两药的降糖差异没有显著不同(P＞0.05)[15]。同样地，在一项比较阿卡波糖与伏格列波糖降糖效果的临床研究中也发现，阿卡波糖和伏格列波糖均为有效降低餐后血糖和HbA1c的药物，阿卡波糖与伏格列波糖对控制空腹血糖疗效相同，而阿卡波糖降低餐后2h血糖和胰岛素水平较伏格列波糖明显[16]。Rybka将阿卡波糖及米格列醇进行比较，发现米格列醇以每日3次，每次100mg的剂量服用效果较好，它与阿卡波糖比较来看，降低HbA1c水平的作用优于阿卡波糖，但降低FBG的效果不如阿卡波糖[17]。α-糖苷酶抑制剂主要作用场所在肠道，在肠道抑制了碳水化合物的吸收，故服用后常见腹胀、肠鸣音亢进、排气增多等胃肠道不良反应，有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者禁用。对于肝肾功能受损的患者根据肝肾功能状况慎用或不用。α-糖苷酶抑制剂的新作用机制，如阿卡波糖对肠道激素分泌和菌群的影响等研究尚在进行中。

1.2 格列奈类 格列奈类作用机制与磺脲类药物相似，但具有更短的代谢半衰期，可刺激胰岛B细胞快速、短期释放胰岛素，维持1～2h。临床上主要有那格列奈和瑞格列奈两种[18]。那格列奈是源自苯丙氨酸的化合物，具有“快开快闭”，起效快、作用消失快的特点，快速恢复胰岛素第一时相分泌，模拟健康人的胰岛素生理分泌模式，有效控制餐后高血糖，同时并不增加胰岛素分泌总量；更重要的是，该药对胰岛素第二时相促分泌作用是葡萄糖依赖性的，在葡萄糖水平较低时，促胰岛素分泌减弱，所以应用那格列奈发生低血糖风险很低(为2.4%，安慰剂0.4%)，一般不产生夜间低血糖，体重增加不明显(＜1kg，安慰剂组≤1.6kg)[19]。瑞格列奈无蓄积作用，92%经粪-胆途径排出，轻、中度肾功能不全时无肾毒性作用。欧洲药物评审委员会认定，瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用的口服药物[20]。瑞格列奈与那格列奈作用机制相似，但降糖作用更强，且剂量调整范围大，每次1～4mg均可。

1.3 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素，DPP-4可快速使其降解，且使2型糖尿病患者血中GLP-1水平降低。DPP-4抑制剂通过抑制肠降糖素经DPP-4的降解，故能生理性升高2型糖尿病患者血GLP-1的水平，增加胰岛素释放，并降低循环中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依赖性)。目前研究最为深入并已应用于临床的DPP-4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)和沙格列汀(Saxagliptin)。与传统药物相比，作为新型的降糖药物DPP-4抑制剂的作用备受关注。临床试验发现，DPP-4抑制剂的降糖作用比二甲双胍效果稍差，一般认为DPP-4抑制剂单药治疗降低HbA1c约1%。此外，DPP-4抑制剂分别与二甲双胍和吡格列酮联用时仍可使血糖进一步下降[21]。多项研究表明，DPP-4抑制剂可改善2型糖尿病患者的B细胞功能。有研究结果显示，经52周维格列汀治疗后，患者胰岛素分泌率显著增加，表现为胰岛素分泌量和胰岛素敏感性分别增加了17%和40%，患者0～2h血糖曲线下面积AUC(0-2h)减小，HbA1c降低[22]。现有的临床上用于治疗2型糖尿病的药物如噻唑烷二酮类药物、胰岛素往往存在体重增加等问题，DPP-4抑制剂可保持体重不增加，有时甚至可使体重下降。DPP-4抑制剂虽然能通过GLP-1刺激胰岛素分泌，但是这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，是生理性的调节，在血糖回调之后GLP-1本身也降低，因此，单用DPP-4抑制剂很少引起低血糖[23]。另外，根据连续血糖监测对DPP-4抑制剂疗效评价的研究发现，它不仅降低平均血糖水平还能减少血糖波动范围[24]。

2. 注射用药

2.1 短效胰岛素(普通胰岛素)和超短效胰岛素类似物(速效胰岛素类似物) 短效胰岛素(R)和超短效胰岛素类似物餐前注射均可降低餐后血糖。由于相对于生理性胰岛素分泌而言，短效胰岛素起效慢，作用时间较长，易导致下一餐前的低血糖危险性增加；而超短效胰岛素类似物相对于短效胰岛素而言起效快、达峰快，作用时间短，能够更好地降低餐后血糖峰值，并且发生低血糖的危险减少，而其餐前甚至餐后即刻注射的用药方式也可大大提高患者的依从性。因此，在餐前使用超短效胰岛素类似物是降低餐后血糖的更好选择[18]。

在此主要介绍两种常用的超短效胰岛素类似物，即赖脯胰岛素和门冬胰岛素。赖脯胰岛素由人胰岛素氨基酸B28位脯氨酸与B29位赖氨酸交换位置获得。与R相比，最大的优点是快速吸收、迅速起效，更好地降低餐后血糖，减少低血糖事件的发生。门冬胰岛素是将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸，这个结构改变可防止六聚体形成，具有与赖脯胰岛素相似的生物学特性。因此，可在餐前甚至餐后立即注射，有效降低餐后高血糖。以上述及的两种胰岛素类似物的作用时间类似，通常注射后40～50min达到血浆峰浓度，作用持续时间为2～4h，且均可于进餐前，甚至进餐开始5min后注射。在日常生活中需要更大灵活度的患者，或在进餐时应用胰岛素有困难的患者，超短效胰岛素类似物优势更明显。

2.2 GLP-1受体激动剂和GLP-1类似物 GLP-1是肠道分泌的肠促胰素，具有增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制葡萄糖依赖性异常增高的胰高血糖素的分泌，减少胃排空，减少食物摄入，促进B细胞增殖和再生，减少脂肪堆积及胰岛素增敏作用。已用于临床的GLP-1受体激动剂艾塞那肽是一种合成的肠降血糖素类似物，其中有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1的氨基酸序列相同。此药通过激活GLP-1受体产生与GLP-1类似的作用。皮下注射艾塞那肽，可见餐后血糖水平降低持续达5h，注射后约3h达最低点，因此需每日注射2次。有研究发现艾塞那肽降低HbA1c水平约1%左右，低血糖发生率低，并且减轻体重[25]。胃肠道反应是其最常见的不良反应，但随着用药时间延长，反应逐渐减轻甚至消失。另外，特别需要注意的是艾塞那肽可能导致胰腺炎。GLP-1类似物研究最多的是利拉鲁肽，它是一种酰化GLP-1，与人体天然GLP-1有97%氨基酸序列高度同源，非同源性仅3%，保留了GLP-1的全部生物活性，因此称之为类似物。其分子结构变化是天然GLP-1分子第34位赖氨酸被精氨酸取代，第26位赖氨酸上增加一个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链，使其在保留天然功效的同时延长其酰化产物与蛋白结合时间，克服GLP-1易降解的缺点。由于这种分子改变，患者仅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用[26]。对利拉鲁肽的临床研究表明，它具有艾塞那肽同样甚至更优的疗效，且抗体产生少，胃肠道反应少，但在哺乳动物中有致甲状腺C细胞肿瘤的可能。总体而言，GLP-1相关产品远期的安全性尚缺乏参考资料，应用过程中应密切观察有无未知的不良反应。

选择降餐后血糖为主的降糖药物的原则

本文只讨论以餐后血糖升高为主时降糖药物的选用原则。虽然过去曾有针对餐后高血糖管理的指南，但近年一些新型降糖药的上市丰富了治疗手段，提供了更多的选择。总的指导思想是结合患者的病情和社会因素，选择适宜于患者的个体化降糖药物，尽量减少低血糖和体重增加，逐渐平稳安全地使血糖达标。一般而言，餐后2h血糖控制在7～12mmol/L即可，年龄大或低血糖风险高，预期寿命短或医疗保障条件差或独居者餐后2h血糖不宜低于10mmol/L，以防低血糖发生。

1. 初治患者

初治患者以餐后血糖升高为主时，其HbA1c水平常不会太高，因此单药治疗基本可达标。一般应首选口服药。非肥胖或非超重者α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、格列奈类和DPP-4抑制剂均可选择，肥胖或超重者可能首选α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂更合理。

2. 正在使用降糖药者

该类患者当空腹血糖基本达标，餐后2h仍不达标时可加用口服或注射降餐后血糖为主的降糖药。α-糖苷酶抑制剂可与任何药物合用。格列奈类或DPP-4抑制剂适用于有一定B细胞功能者，但不主张格列奈类与磺脲类合用，也不主张格列奈类或DPP-4抑制剂与每日多次胰岛素注射合用。B细胞严重衰竭者应选用超短效胰岛素类似物，无条件者可选择人胰岛素的短效制剂。肥胖或超重患者，或是有较好经济条件和较高健康需求者，可选用利拉鲁肽。

综上所述，本文仅局限于讨论单纯的餐后高血糖问题，但餐后高血糖也是高血糖的一种表现形式。如果HbA1c已达标，餐后血糖不达标时也不能以低血糖和/或体重明显增加为代价使餐后血糖接近正常，否则会风险大于获益，而这种治疗策略是不可取的。降糖是糖尿病管理的一部分，不能夸大降糖或降餐后血糖的获益，特别是心脑血管极高危人群及已患心脑血管疾病或预期寿命小于5年甚至10年者。

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