单药与联合用药治疗糖尿病神经病变的对比与临床应用

青岛市内分泌糖尿病医院 王强 张磊 董砚虎

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见，但其患病率报道不一，由10%～96%不等。病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为糖尿病周围神经病变是代谢紊乱、血管损害、神经营养因子缺乏、氧化应激和免疫损伤等多因素共同作用的结果[1]。因此，多元论的发病观点正被大家所共识。目前各种治疗糖尿病神经病变的药物多是针对其某一种发病机制，有单独用药，也有联合用药，现就目前常用的治疗方法简述如下。发症的发生起到关键作用，因此，应用抗氧化剂可从发病机制上有效地治疗糖尿病并发症[2]。而α-硫辛酸是强抗氧化剂，作用机制包括清除自由基、协助内源性抗氧化剂的再生、修复受损细胞等，可以有效治疗糖尿病周围神经病变。Zieqler等[3]将460例糖尿病合并轻到中度神经病变的患者分为2组，治疗组(N=233)接受口服α-硫辛酸600mg qd，对照组(N=227)则给予安慰剂，治疗时间为4年，结果发现治疗组的患者有显著的临床症状改善，神经损害进展较对照组少(P=0.013)。宋利格等[4]

单药治疗糖尿病神经病变的临床应用

1. 硫辛酸

糖尿病神经病变的发病机制目前尚未完全阐明，目前认为氧化应激增强是导致糖尿病多种并发症的共同机制。近年来研究发现，氧化应激与抗氧化功能失调对糖尿病并也通过研究得出类似的结论，以600mg α-硫辛酸加入250ml生理盐水静滴，每日1次，连续2周，治疗后各监测神经MNCV、SNCV高于治疗前(均P＜0.01)，TSS评分总分下降6.78±0.25(P＜0.01)。

2. 甲钴胺

研究显示，糖尿病患者有潜在维生素B12缺乏，部分糖尿病周围神经病变(DPN)患者的实验室检查资料中维生素B1、B6含量呈低水平，促进DPN的发生[5]。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，体外研究表明，甲钴胺可促进培养的大鼠组织中卵磷脂的合成和神经元髓鞘形成。甲钴胺具有修复损伤神经组织、改善神经传导的作用[6]。林雪[7]对47例合并周围神经病变的患者给予甲钴胺500ug加入生理盐水250ml中静滴，每日1次，连续4周为一疗程，对照组除不用甲钴胺外余治疗同观察组，结果观察组与对照组的总有效率分别为95.7%和54.3%，比较有显著性 (P＜0.01)，观察组治疗后的腓总神经MNCV和SNCV较治疗前也明显提高(P＜0.05)。

3. 前列地尔

各种原因导致微循环供血不足，缺血缺氧，使末梢神经轴突变性，从而发生脱髓鞘改变，产生各种临床症状。前列地尔是一种血管活性药物，具有强烈的扩血管、抑制血小板聚集、改善微循环的作用，从而改善糖尿病患者的神经并发症症状。吕爱玲[8]等对33例合并神经病变的2型糖尿病患者进行了前列地尔的治疗，治疗组给予2ml前列地尔加入250ml生理盐水，每日1次，连续14d，对照组用维生素B1100mg、维生素B12500ug肌肉注射。该结果发现，治疗组的有效率96.7%，明显高于对照组的34.2%(P＜0.01)。

4. 依帕司他

糖尿病患者多元醇通路代谢增加，导致山梨醇大量产生。山梨醇极性很强，难以透过细胞膜，而在神经细胞内蓄积，产生渗透性损伤，最终导致糖尿病神经病变的发生[9]。李红等[10]通过对治疗组予以依帕司他片50mg，每日3次，连续12周，对照组仅控制血糖。结果发现治疗组的总有效率为79.55%(P＜0.01)，其治疗前后的MNCV、SNCV显著高于治疗前(P＜0.01)。

5. 西洛他唑

Rosales[11]等研究西洛他唑对2型糖尿病患者的神经并发症的安全性及临床效用，他们把47例患者随机分为3组，分别接受安慰剂、100mg/d和300mg/d治疗，疗程为12周。结果发现，虽然3组患者的神经症状没有明显的改善，但100mg/d可以显著改善患者行走速度，提示可改善患者的血流速度。

联合用药治疗糖尿病神经病变的临床应用

糖尿病神经病变的发病机制多样且复杂，随着治疗糖尿病神经病变的药物的发展，联合用药治疗被广泛的应用于临床，并取得了显著的效果。

1. α-硫辛酸联合甲钴胺及前列地尔

张菁[12]等通过研究发现，对照组给予甲钴胺1mg静脉推注及前列地尔20μg静脉滴注，治疗组在上述基础上予α-硫辛酸600mg静脉滴注，疗程为2周。治疗后两组NCV均增加(P＜0.05)，治疗组增加更显著，与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.01)。而治疗组的总有效率87.5%，对照组50%，差异也有统计学意义(P＜0.05)。

2. α-硫辛酸联合前列腺素E1

白洁[13]将60例合并周围神经病变的2型糖尿病患者分为2组，治疗组给予α-硫辛酸600mg联合前列腺素E1 10ug治疗2周，对照组每日给予前列腺素E1治疗2周，经治疗后，两组患者症状体征、神经传导速度明显改善。与对照组相比，治疗组的改善更加明显(P＜0.05)。

3. 血塞通联合甲钴胺

血塞通注射液又名三七，其主要药用成分为三七总皂苷(PNG)，PNG能直接扩张血管，改善血流速度，增加组织供血供氧，PNG对内皮细胞炎性介质产生及黏附分子表达有抑制作用，具有抗炎作用，能改善血管内皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和聚集，从而具有抗血栓形成的作用，PNG同时还能够减轻氧自由基损伤，增加超氧化物歧化酶活性，具有改善微循环和抗氧化作用。茅丹[14]通过联合血塞通(400mg加入生理盐水250ml静滴，每日1次，共2周)联合甲钴胺(0.5mg静脉注射，每日1次，共2周)与单独应用甲钴胺治疗比较发现，治疗组的有效率显著高于对照组(P＜0.05)。

4. α-硫辛酸联合胰激肽原酶

胰激肽原酶可激活体内激肽系统，扩张小血管和毛细血管，降低血黏度，降低纤维蛋白原，抑制血小板聚集，减少缺血缺氧性损害[15]。高红兰[16]研究发现奥力宝(α-硫辛酸0.6g加入0.9%氯化钠250ml，1次/d，疗程2周)联合怡开(胰激肽原酶40IU肌注，1次/d，疗程2周)，与单独应用怡开相比，显效率(P＜0.01)及总有效率(P＜0.05)均有显著性差异。

对比单药与联合用药治疗糖尿病神经病变的临床特点

每种药物治疗糖尿病神经病变的侧重点不同，而不同的合并神经病变的糖尿病患者产生症状的机制也不完全一样。一种药物可能只能针对其中一种导致神经病变的机制，联合用药往往比单独用药取得更好的效果。对于糖尿病病史较短的患者，神经病变症状较轻或是仅有神经传导速度的改变，根据患者的具体情况，选用某一种单药治疗就可能取得满意的效果，而花费不至于太高，患者的治疗依从性也较好。而对于病史较长的患者，症状较重，往往不单纯只合并神经病变，其慢性动脉闭塞症等其他并发症也较严重，此时联合针对不同发病机制的药物效果更明显。另外，糖尿病的并发症多为慢性病变，常需要每隔一定时间进行强化治疗。且病程越长的患者，治疗的效果往往没有初期的理想。

小 结

糖尿病周围神经病变是糖尿病常见慢性并发症之一，具有起病缓慢、隐匿性强、症状逐渐加重、不易逆转等特点，是导致糖尿病足和其他危重病变的重要危险因素[17]。高血糖是导致糖尿病周围神经病变的病因，严格控制血糖可显著降低其发生率。但普遍认为有10%的糖尿病患者在诊断时即有神经病变，而糖尿病病程超过5年者其发生率要超过50%，即使血糖控制在正常范围，5年后仍有30%的患者发生神经病变[18]。糖尿病神经病变虽不是糖尿病患者致死主要原因，但却是致残的主要因素。临床上糖尿病是下肢截肢术最常见的原因，糖尿病患者施行截肢术的危险性是非糖尿病者的15～46倍，由截肢所致的死亡率高达23%[18]。而血糖、血压及血脂等指标的控制是治疗糖尿病神经病变的基础[19]。单独或是联合应用治疗神经病变的药物，能够延缓甚至防止其并发症的进展，提高患者的生活质量。

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