清肺祛瘀汤治疗急性放射性肺损伤临床观察及对免疫调节网相关细胞因子的影响＊

刘 瑜，张 蕊，庞宏涛，张永彤，翟 蓓，夏菊玲，俱慧英

(1.陕西省肿瘤医院，西安 710065;2.西安市精神卫生中心，西安 710061)

放射性肺损伤是指胸部肿瘤或其他恶性肿瘤接受放射治疗后，在放射视野内的正常肺组织受到放射性损伤而导致的炎性反应。它多发生于放疗结束后的0～9个月，中位时间为3.5个月，一般肺组织受照射2000Gy后就会产生永久性放射性损伤，受照射(3000～4000Gy)/(3～4周)可产生急性渗出性炎症［1］，导致大面积肺实变和肺纤维化，是放疗的一种严重并发症。随着当今肿瘤治疗中放射治疗的广泛应用，放射性肺炎的治疗已成为放射治疗临床应用最受关注的问题之一。本研究通过观察急性放射性肺损伤治疗前后的各项指标，探讨清肺祛瘀汤治疗放射性肺炎的疗效，为临床治疗提供参考。

1 资料

1.1 一般资料

60例患者均为2009年4月至2010年9月我院住院的胸部肿瘤患者，进行病理检查确诊。其中非小细胞肺癌46例，包括鳞癌15例，腺癌11例，小细胞肺癌20例，根据2011年NCCN指南TNM分期，均为T1-3N1-2M0IIB前期患者。食管癌14例，均为鳞癌，根据影像学资料(食管X线片，CT)依据2011年NCCN指南TNM分期标准，均为Ⅲ期。

1.2 诊断标准

参照《疾病临床诊断和疗效标准》［2］制定:患者均由组织病理学确诊为恶性肿瘤，在6个月内接受过胸部放射治疗，诊断为急性放射性肺损伤;持续2周以上的咳嗽、咯痰、呼吸困难等呼吸道症状;胸部X光片或CT扫描提示与照射野部位相关的片状模糊影和(或)索条状影;除外感染性病菌存在及肺内病变进展。

诊断分级标准:按照1995年美国癌症研究协作组(RTOG)制定的急性放射性肺炎分级标准。O级:无变化;1级:轻微干咳或用力时呼吸困难;2级:持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药、轻微用力时呼吸困难;3级:严重咳嗽、麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，X线呈致密影，需间断性吸氧或激素治疗;4级:呼吸功能不全，需持续性吸氧;5级:致命性呼吸困难(即死亡)。

1.3 入组标准

肺癌或食管癌行适形放疗者，预期生存期大于6个月;观察终点为≥2级〈5级的放射性肺损伤;中医诊断为:咳嗽(气阴虚血瘀型)咳嗽气急，痰白，或干咳痰少而黏，伴或不伴乏力，憋喘、胸痛，有时发热，自汗神倦，纳少口干。舌红少苔，脉细数或细涩。

1.4 排除标准

IV期广泛转移者，行全肺切除手术者;有严重慢性支气管炎、肺气肿、肺心病;有其他严重疾病者;同时参与其他研究和治疗的患者;排除孕妇、精神疾病患者。

2 方法

2.1 分组

采用随机抽号法分为治疗组和对照组(1号归入治疗组，2号归入对照组)。治疗组30例(抗生素、激素对症治疗+清肺祛瘀汤)，对照组30例(抗生素、激素对症治疗)，两组性别、年龄、病理分型、临床分期、分级等方面无统计学意义(P＞0.05)

2.2 治疗方法

2组均采用常规抗生素治疗及短程、高效激素冲击治疗，按痰培养及药敏试验选用抗生素，发热控制后继续使用3d～6d。激素治疗采用地塞米松10mg/d加生理盐水100ml静脉滴注，2周为 l个疗程，并按缓、快、缓的方针撤药。

治疗组加用清肺祛瘀汤:黄芩12g，蒲公英15g，鱼腥草 12g，炙紫菀 12g，杏仁 12g，川贝 10g，党参30g 白术 20g，生苡仁 30g，沙参 10g，麦冬 10g，炒麦芽15g，赤白芍各12g，当归12g，山药30g。每日1剂水煎服分2次，早晚各1次，15d为1个疗程。药材由陕西省中医学院附属镐京医院提供，并用韩国产DHJ-D1型煎药机煎制、真空包装。药物每1周发放1次，4℃冰箱贮藏，加热后服用。药物由专人发放，要求发药同时回收药物的真空包装袋及剩余药品，并询问患者的服药情况，记录不良事件。

2.3 临床疗效评价

治疗前后进行肺炎评级、中医症状及 CT疗效评价，血清细胞因子白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)浓度测定。

中医症状评定参照《中药新药临床研究指导原则》，观察咳嗽、咳血、胸痛、发热、纳食、发热、胸闷气喘、神疲乏力、口干咽燥、自汗盗汗的变化，根据积分法判定中医症状疗效。每一症状无为1分，轻为2分，中为3分，重为4分。根据治疗前后积分分值判定中医症状疗效。其中显效为积分值下降＞2/3，有效为积分值下降 ＞1/3＜2/3;无效为积分值不变，恶化为积分值上升。

CT表现来判断疗效。完全缓解(CR):片状阴影或毛玻璃影基本消失，并稳定1周以上;部分缓解(PR):片状阴影或毛玻璃影大部分消失，并稳定1周以上;无效(NR):片状阴影或毛玻璃影较前加重。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总病例数×100%。

血浆TNF-α、IL-6的测量:所有患者均在治疗前3d至治疗后30d，采集空腹静脉血4ml检测血浆TNF-α、IL-6，离心提取患者的血浆后置于 －80℃ 冰箱保存备用。血浆用酒精酸化法处理，ELISA中的双抗体夹心法检测。放疗前患者血浆 TNF-α、IL-6的均值作为本研究的基础参考值，高于基础参考值的为升高，低于或等于基础参考值的为正常。

2.4 统计学方法

数据用SPSS 13.0统计分析软件进行分析。计数资料采用 χ2检验，计量资料的组间比较用 t检验，组内比较配对t检验。

3 结果

3.1 肺炎评级的比较

表1显示，治疗前2组放射性肺炎评级构成比比较，差异无统计学意义(χ2=0.10，P＞0.05);治疗后2组肺炎评级均有降低，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(χ2=9.73，P ＜0.05)。

表1 2组治疗前后肺炎评级比较(n)

3.2 中医症状疗效比较

表2显示，治疗组咳嗽、胸闷、喘憋症状较对照组明显好转，有统计学意义(P＜0.05)。

表2 治疗后放射性肺炎中医症状评分情况

3.3 CT比较

表3显示，治疗组效果优于对照组。

表3 治疗后CT疗效评定

3.4 血浆TNF-α、IL-6细胞因子水平的比较

表4显示，治疗前2组血浆 TNF-α、IL-6比较无显著性差异，治疗后2组血浆TNF-α、IL-6均明显下降，与治疗前相比有统计学意义(P＜0.05)，但2组之间无统计学差异(P＞0.05)。

4 讨论

对放射性肺损伤的发病率各家单位的报道不一，其中乳腺癌为l% ～23%，肺癌为3% ～25%，淋巴瘤为6% ～21%［3］。当肺组织受到一定放射剂量照射后，一般认为靶细胞损伤是即刻发生的，并由此引起一系列细胞因子的合成增加，通过细胞内和细胞间信息传递，导致组织学上相应的肺损伤改变［4］。其中以 IL-6、TNF-a等较为重要，是诸多参与放射性肺炎因子中颇受关注的细胞因子。放射性肺损伤临床危害极大，西医通过应用糖皮质激素、抗生素控制炎症和对症治疗。

表4 2组治疗前后血浆IL-6及TNF-α浓度变化比较(ng/L，±s)

表4 2组治疗前后血浆IL-6及TNF-α浓度变化比较(ng/L，±s)

注:治疗后2组血浆 TNF-α、IL-6与同组治疗前相比有统计学意义(★P＜0.05)，但2组之间无统计学差异(P＞0.05)

组 别 例数 时间 TNF-αIL-6治疗组 30 治疗前30.54 ± 9.62 39.56 ±15.21治疗后 22.49 ±10.11★ 22.07 ±11.17★对照组 30 治疗前 31.35± 8.43 38.66±15.11治疗后 24.32±11.12★ 24.96±13.23★

单一抗炎、激素治疗并不能逆转肺组织在受照后的一系列动态变化，近年中医药在肿瘤的治疗和预防方面取得了长足的进展。中医学认为，射线是热毒之邪，“极热伤络”，认为放射性肺损伤的病位主要在肺络，热伤肺络和瘀阻肺络损伤人体正气和阴血，其病机为肺热血瘀、气阴两伤、宣肃失司、久病入络、气血凝滞，最后导致肺纤维化。我们观察到气阴两虚、肺热瘀阻型约为临床证型的60% ～80%，因此治法首选清肺益气养阴、活血祛瘀、止咳平喘，经临床实践证明具有良好的效果。

中药的作用往往是多靶点的，且多种中药具有一专多能的作用。陈不尤报道［5］，活血化瘀类中药与激素治疗放射性肺炎的有效率基本相近，但中药治疗组肿瘤的复发和转移率明显低于激素对照组(P＜0.05)，表明活血化瘀类中药不但具有确切的抗放射性肺炎的作用，而且由于中药治疗兼顾全身扶正，增强免疫，因而能减少和延缓肿瘤的复发和转移，较激素治疗更具优越性。

我们观察到，治疗后在症状改善方面，治疗组优于对照组，清肺祛瘀汤选用清热解毒及活血通络的药物组成，其中黄芩、蒲公英、鱼腥草、炙紫菀、杏仁、川贝清肺热、止咳平喘化痰。党参、白术、生苡仁、炒麦芽扶正健脾补气，赤白芍、当归活血化瘀，沙参、麦冬滋肺阴，大量山药补肺脾之阴。全方用药平和，清热毒、补气阴、活肺络、标本兼顾，共奏清肺益气养阴、活血祛瘀、止咳平喘功效，可有效改善肺部血液循环，进而改善肺功能。

本次研究中，各细胞因子治疗后水平均较治疗前有明显变化，提示血浆中TNF-ɑ、IL-6水平均受到激素、中药的影响，但2组间上述细胞因子的变化未见统计学差异。考虑原因可能为，本组病例的病种不一，对放射性肺损伤的反应可能不同，既往治疗史也不尽相同，如放疗照射剂量、照射面积、放疗和化疗是否结合、既往慢性肺病史、年龄段、放疗技术(对穿、成角照射、三野或多野照射、分段放疗)、诱发因素(吸烟每日超过20支及上呼吸道感染)等。混杂因素较多，有待于今后的研究中增加样本量，排除混杂因素。

本次实验中患者治疗组较对照组咳嗽分级下降，中医症状明显改善，结合 CT客观评价，提示清肺祛瘀汤治疗气阴两虚型急性放射性肺炎具有肯定疗效。

［1］冯勤付.放射与化疗结合治疗胸部肿瘤的肺组织损伤［J］.中华放射肿瘤学杂志，2003，12(4):242.

［2］刘昕曜.疾病临床诊断和疗效标准［M］.南京:江苏科学技术出版社，1990:48-87.

［3］Takahashi H.Diagnostic significance of surfactant proteins A and D in sera from patients with radiation pneumonitis Eur Respir［J］.2001，17:481-487.

［4］Dominique A.Early variations of circulating interleukin-6 and interleukin-10 levels during thoracic radiotherapy arc predictive for radiation pneumonitis［J］.Journal of Clinical Oncology，2005，1，23(34)1:8748-8756.

［5］陈不尤.活血化瘀抗纤维化治疗放射性肺炎的临床研究［J］.中国肿瘤临床与康复，2001，8(5):30-31.