IL-2联合GP方案对非小细胞肺癌近期疗效及免疫功能变化的研究

蒋泽文 许德昌

1.江西省信丰县人民医院心血管呼吸内科，江西信丰 341600；2.江西省赣州市第五人民医院呼吸内科，江西赣州 341000

IL-2联合GP方案对非小细胞肺癌近期疗效及免疫功能变化的研究

蒋泽文1许德昌2

1.江西省信丰县人民医院心血管呼吸内科，江西信丰 341600；2.江西省赣州市第五人民医院呼吸内科，江西赣州 341000

目的 探讨IL-2联合GP方案对非小细胞肺癌 （NSCLC）患者近期疗效及免疫功能变化的影响。 方法 选择40例患者使用GP/3+IL-2方案治疗，并与40例使用GP/4方案治疗的患者比较近期疗效、不良反应以及对免疫功能的影响。 结果 两组疾病控制率差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组发生恶心呕吐和血小板减少的比例显著低于对照组（P<0.05）；治疗后治疗组CD3和CD4的百分比均显著高于对照组（P<0.05），同时治疗组CD4/CD8水平显著高于对照组（P<0.05）。 结论 IL-2联合GP方案治疗NSCLC患者临床疗效满意，不良反应少，且对患者的免疫功能影响小，是一种有效和安全的治疗方法。

IL-2；吉西他滨；顺铂；非小细胞肺癌；近期疗效；免疫

肺癌发病率及病死率正在逐年攀升，其中约80%以上的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC），治疗上大部分NSCLC患者须接受化疗，但是化学治疗不得不面对毒性反应、耐药、疗效差等问题。本实验研究主要通过多学科综合多靶点、多途径、全方位对IL-2联合GP方案化疗NSCLC进行研究，对IL-2联合GP方案化疗治疗NSCLC的安全性和有效性进行评价，同时评价其对免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月～2011年1月呼吸内科、肿瘤内科住院确诊的NSCLC患者80例，采用随机对照，单盲法，并签署知情同意书，符合纳入标准的患者，由负责医师抽取随机信封，严格按照随机信封中的分组给予相应的药物进行治疗，随机号码必须贴于病例报告表上，并签上医师的名字。治疗组：男 26 例，女 14 例；年龄 59～78 岁，平均（65.1±6.3）岁。 对照组：男 25 例，女 15 例；年龄 59～78 岁，平均（65.3±6.4）岁。纳入标准：（1）首次病理确诊的NSCLC且未进行过化疗的患者；（2）根据2009年NCCN肺癌国际分期标准为Ⅱ～Ⅳ期；（3） 体力评分 （KPS评分）＜70分，ECOG PS评分为 0～1分；（4）预期生存期>3 个月；（5）愿意接受问卷调查；（6）年龄﹥18岁；（7）签署知情同意书患者；（8）三大常规、肝肾功能达到化疗指征。排除标准：（1）肺部小细胞癌或转移癌；（2）有咳血史，定义为在入组前3个月内至少咳出鲜血2 mL/d；（3）未控制的中枢神经系统转移；（4）预期生存期＜3个月；（5）不愿意接受问卷调查；（6）年龄＜18岁；（7）不签署知情同意书患者；（8）严重心、肝肾疾病不能耐受手术者。

1.2 方法

对照组用常规的GP方案：吉西他滨（批号：A570546A，法国礼来有限公司）1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，第1、8天，可依据患者的毒性反应相应地减少剂量；顺铂 （批号：000201，锦州九泰药业有限公司生产）80～120 mg/m2静脉滴注，第1天。上述联合化疗方案21 d为1个周期，4个周期为1个疗程。在治疗的过程中给予常规的水化治疗，给予预防性止吐及必要的预处理措施，加强对症支持治疗。

治疗组：在对照组的基础上加用IL-2（国药准字S19991009，北京双鹭股份有限公司）静脉滴注，20 000～400 000万 IU/m2，加入0.9%氯化钠注射液中500mL中静脉滴注，静脉滴注30min，每日1次，每周4日，连用4周为1个疗程，观察周期为化疗方案4个周期，在纳入前和观测周期结束内进行所有实验室测定。

1.3 观察指标

统计不良反应 如恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、血红蛋白减少以及肝功能受损等；免疫功能指标变化及肿瘤标志物变化：在化疗前3 d及化疗疗程结束后3 d进行外周静脉血，对 T 细胞亚群（CD3、CD4、CD4/CD8）进行检测。

1.4 评价标准

按照实体肿瘤疗效RECIST 1.0标准进行疗效评价，分为完全缓解（CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤缩小＞50%；稳定（SD）：肿瘤缩小＜50%或增大＜25%；病变进展（PD）：肿瘤增大＞25%或出现新病灶。以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。

1.5 统计学处理

应用SPSS 17.0进行，计量资料以均数±标准差表示，两组间均数的比较使用t检验，组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床效果比较

治疗组疾病控制率为95.0%（38/40），对照组疾病控制率为97.5%（39/40），两组疾病控制率差异无统计学意义 （χ2=0.346，P=0.556>0.05）。 见表 1。

表1 两组患者临床效果比较（n）

2.2 两组不良反应比较

治疗组不良反应总发生率为11例次，而对照组总发生率为32例次，其中，治疗组发生恶心呕吐和血小板减少的比例显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组不良反应比较（n）

2.3 治疗后两组免疫功能比较

治疗后治疗组CD3和CD4的百分比均显著高于对照组（P<0.05），同时治疗组CD4/CD8水平显著高于对照组（P<0.05）。 见表 3。

表3 治疗后两组免疫功能比较（±s）

表3 治疗后两组免疫功能比较（±s）

组别 CD3（%） CD4（%） CD4/CD8治疗组对照组t值P值55.9±9.1 51.6±8.9 8.967 0.006 38.5±6.8 33.6±5.6 9.113 0.005 1.35±0.4 1.13±0.3 13.692 0.000

3 讨论

化疗对NSCLC患者的免疫功能具有双重影响，首先通过免疫抑制因子的释放，而起到抑制免疫功能的作用[1-2]，通过药物对肿瘤细胞的杀伤作用，而减少了肿瘤对机体免疫功能的影响，再次是因为化疗药物的作用非专一性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也严重影响着患者机体的淋巴系统功能，而波及患者免疫功能[3-4]。吉西他滨作为一种抗代谢药物，主要住通过抑制DNA的合成和修复，起到干预肿瘤细胞脱氧核苷酸合成的作用，主要的副作用是抑制血小板的生成。吉西他滨与顺铂联合有明显协同作用，已成为晚期NSCLC标准联合化疗方案之一，但是单独使用GP4周方案因其骨髓毒性，尤其是血小板减少（发生率为25%～35%），影响其临床应用[5-6]。

因肿瘤细胞直接或间接产生与释放IL-10等抑制性细胞因子，导致机体的正性调节因子IL-2的分泌，抑制其功能，导致患者机体出现对肿瘤组织的免疫抑制甚至逃逸。IL-2主要由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子，是所有T细胞亚群的生长因子，并可促进活化B细胞增殖，故为调控免疫应答的重要因子，也参与抗体反应、造血和肿瘤监视。IL-2对增殖细胞中各时相均有作用，而以DNA合成期（S期）的作用最佳，使用IL-2治疗后，其药物能在肿瘤组织中持续较高的浓度，从而发挥长效的肿瘤杀伤效应[7]。本研究中治疗组使用GP/3+IL-2方案，发现在临床疗效方面，两组疾病控制率差异无统计学意义，同时治疗组发生恶心呕吐和血小板减少的比例显著低于对照组，尤其是在免疫功能方面，治疗后治疗组CD3和CD4的百分比均显著高于对照组，同时治疗组CD4/CD8水平显著显著高于对照组。对照组治疗方案（GP/4）对患者的免疫功能影响较大，这种变化可能与患者化疗后出现的消化道症状以及肿瘤细胞的消耗而导致的营养不良有关，可能是营养不良造成了免疫功能的改变[8]。

通过本组研究笔者认为，IL-2联合GP方案治疗NSCLC患者临床疗效满意，不良反应少，且对患者的免疫功能影响小，是一种有效的有效性和安全的治疗方法。

[1]周勇志，江琦.紫杉醇联合卡铂或顺铂治疗老年晚期NSCLC[J].中国现代医生，2012，50（8）：90-91.

[2]Kayser G，Schulte-Uentrop L，Sienel W.Stromal CD4/CD25positive T-cells are a strong and independent prognostic factor in non-small cell lung cancerpatients，especiallywithadenocarcinomas[J].LungCancer，2012，76（3）：445-451.

[3]Ridolfi L，Bertetto O，Santo A.Chemotherapy with or without low-dose interleukin-2 in advanced non-small cell lung cancer：results from a phase III randomized multicentric trial[J].Int J Oncol，2011，39（4）：1011-1017.

[4]Motohashi S，Nagato K，Kunii N.A phase I-II study of alpha-galactosylceramide-pulsed IL-2/GM-CSF-cultured peripheral blood mononuclear cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer[J].J Immunol，2009，182（4）：2492-2501.

[5]方健，刘叙仪，安彤同.吉西他滨为基础的三种不同化疗方案治疗126 例晚期 NSCLC 疗效观察[J].癌症进展杂志，2005，3（6）：596-601.

[6]毛薇薇.参附注射液联合TP/GP方案治疗晚期非小细胞肺癌32例临床观察[J].中国现代医生，2011， 49（15）：65.

[7]胡军.IL-2超声雾化吸入联合放化疗治疗ⅢB期中央型非小细胞肺癌的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12（21）：49-50.

[8]喻光懋，崔健，周伟军.肺癌术后早期机体营养状况和免疫功能变化[J].肿瘤研究与临床，2004，16（4）：234-235.

Study of curative effect in the near future and immune function changes of non-small cell lung cancer (NSCLC)with the program of IL-2 combined with GP

JIANG Zewen1XU Dechang2
1.Department of Cardiovascular Respiratory Internal Medicine,the People's Hospital of Xinfeng County in Jiangxi Province,Xinfeng 341600,China;2.Department of Respiratory Internal Medicine,the Fifth People's Hospital of Ganzhou City,Jiangxi Province,Ganzhou 341000,China

Objective To investigate the influence of curative effect in the near future and immune function changes of non-small cell lung cancer(NSCLC)with the program of IL-2 combined with GP.Methods Forty patients used GP/3 and IL-2 regimen were chosen,and they were given the comparison of another 40 cases used GP/4 regimen with short-term efficacy,adverse reactions and immune function.Results The two groups with disease control rate had no differences (P>0.05),treatment group with proportion of nausea,vomiting and thrombocytopenia occurred were lower than that of the control group (P<0.05).The percent of CD3and CD4were higher than that of control group (P<0.05),CD4/CD8levels were higher than that of control group(P<0.05).Conclusion The treatment of IL-2 combined with GP for NSCLC has satisfactory clinical curative effect,with less adverse reactions,and the impact on the immune function of patients is small,which is an efficacy and safety treatment method for NSCLC.

IL-2;Gemcitabine shore;Cisplatin;Non-small cell lung cancer;Efficacy in the near future;Immune

R734.2

A

1674-4721（2012）11（c）-0010-03

2012年江西省赣州市指导性科技计划项目。

2012-10-10 本文编辑：陈 俊）