HbA1c达标的T2DM患者微量白蛋白尿与血糖波动关系的研究

王 奕 孟祥英 高清歌 肖 倩 周 勇

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病常见和严重的慢性并发症，也是糖尿病患者主要的死亡原因。而尿微量白蛋白（MAU）的升高不但可以提示早期DN的损害，而且是糖尿病心血管疾病发病率及病死率升高的独立危险因素[1]。因此研究微量白蛋白尿相关危险因素及预防其发生是非常重要的。研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）控制达标的2型糖尿病（T2DM）患者，由于其血糖波动，同样会导致糖尿病慢性并发症的发生[2-3]。本研究旨在应用动态血糖监测（CGM）了解HbA1c控制达标的T2DM患者的血糖波动情况，并探讨尿白蛋白排泄率（UAER）与血糖波动的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院内分泌科2010年4月—2011年4月住院的T2DM患者131例，符合WHO1999年的T2DM诊断与分型标准。其中男47例，女84例。HbA1c<7.0%。除外糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症、高渗性昏迷，以及严重肝肾功能损害、心功能不全、发热、感染性疾病、肾炎、肾病综合征等影响糖代谢、尿排泄率的疾病。根据UAER将T2DM患者分为高UAER组（UAER 30～300 mg/24 h）与正常UAER组（UAER<30 mg/24 h）。

1.2 方法

1.2.1 临床生化指标测定 受试者禁食12 h清晨抽取肘正中静脉血8 mL，测定各项生化指标，包括：空腹血糖（FBG）、HbA1c、糖化血清蛋白（GA）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、空腹C肽、血尿酸（UA）。HbA1c采用高压液相法，其他指标采用全自动生化仪进行检测。同时留取患者24 h尿液进行UAER测定。

1.2.2 CGM方法 入院后给患者佩带动态血糖监测系统（CGMS，雷兰公司生产）。葡萄糖测试有效范围（1.7～25 mmol/L）。将CGMS感应探头置于腹壁或左上臂皮下组织,每10 s接受1次细胞间液的葡萄糖值变化的电信号,每3 min将获得的平均值转换成血糖值储存起来,连续监测3 d,共记录1 440个血糖值。利用CGMS分析软件，计算CGM测定值的平均值（MBG）以评估整体血糖水平，采用血糖波动系数（BGFC）评估受试者的血糖波动程度，BGFC=｛[n×∑ （SG）2-(∑SG)2]/[n×(n-1)]｝1/2，其中SG为测得的血糖值，n为测得的血糖值的个数。高血糖时间比（PT>7.8 mmol/L，血糖>7.8 mmol/L时间/血糖监测时间×100%）及低血糖时间比（PT<3.9 mmol/L，血糖<3.9 mmol/L时间/血糖监测时间×100%），评估血糖变化的时间特点。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，2组间比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。两变量间采用Spearman相关分析。多因素分析采用Logistic回归分析。

2 结果

2.1 2组各项临床资料的比较 高UAER组的糖尿病病程、血尿酸、空腹C肽、BGFC及高血糖时间比与正常UAER组比较差异有统计学意义（P<0.05或 P<0.01)，见表1。

2.2 糖尿病UAER相关因素分析 UAER与糖尿病病程、血尿酸、血糖波动系数呈正相关（rs分别为0.249、0.212 和 0.191，P<0.05 或 P<0.01），与空腹C肽呈负相关（rs=-0.199，P<0.05）。以UAER分组作为因变量（高 UAER 组：1；正常 UAER 组：0），以年龄、糖尿病病程、FBG、空腹 C肽、GA、血脂、血糖波动系数、低血糖时间比和高血糖时间比作为自变量，进行Logistic回归分析，血尿酸、血糖波动系数升高为患者UAER升高的独立危险因素，空腹C肽升高为保护因素，见表2。

Table 1 Comparison of clinical parameters between two groups表1 2组患者一般临床、生化资料比较 （±s）

Table 1 Comparison of clinical parameters between two groups表1 2组患者一般临床、生化资料比较 （±s）

*P<0.05，**P<0.01

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Table 2 Logistic regression analysis of urine albumin exclusion rate表2 影响糖尿病患者尿白蛋白排泄率的Logistic回归分析结果

3 讨论

HbA1c是反映糖尿病患者近4～6周血糖控制的金标准，中国糖尿病防治指南推荐的2型糖尿病控制目标为HbA1c<7%。经过美国大学组糖尿病计划（UGPD）、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病控制与并发症试验（DCCT）等大型临床研究，目前临床上普遍认为HbA1c可作为糖尿病并发症的预测因子。但临床上及有关研究表明，HbA1c相似的患者，发生慢性并发症的概率不同[4]。血糖波动同时与糖尿病微血管并发症的发生有关，而HbA1c不能反映患者血糖波动幅度及频率[5]。

本研究发现，HbA1c控制达标的2型糖尿病患者中高UAER组与正常UAER组相比，其糖尿病病程、UA、空腹C肽、BGFC及高血糖时间比有差异，UAER与空腹C肽呈负相关，与糖尿病病程、UA、血糖波动系数呈正相关，提示随着患者胰岛细胞功能减退，血糖波动幅度增大，患者出现高UAER概率增大。

HbA1c控制达标的情况下，血糖波动导致患者UAER升高的机制可能是：（1）波动性高糖更能显著地降低具有舒血管作用的内皮细胞NO的生成，同时明显增加了具有缩血管作用、促进血管平滑肌细胞分裂和增殖作用的ET的含量[6-7]。（2）血糖波动可更强烈地激活蛋白激酶C和核因子κB活性，增强机体氧化应激反应，直接或间接导致细胞生物结构的破坏[8]。（3）血糖波动可促进细胞间黏附分子ICAM21的表达,使Bcl-2表达明显降低，促凋亡因子（Bax）表达明显增加，加速肾小管上皮凋亡[9]。

有研究表明，血尿酸较尿白蛋白可更强地预测肾脏损害，可作为糖尿病肾病的独立危险因素[10]。高尿酸血症导致肾脏损害的机制可能是：（1）血尿酸可增加血小板凝聚，诱发内皮功能损害，刺激白细胞产生细胞因子，加重肾小管的损害及增生[11]。（2）尿酸结石的形成，增加了发生微血管血栓危险性，并通过与脂蛋白结合，引起血管炎症反应，进一步加重糖尿病患者肾脏损害。（3）尿酸的升高可抑制致密斑NO合成酶的表达，降低内皮NO的水平，导致胰岛素作用障碍，造成胰岛素抵抗及代谢综合征的出现，加速糖尿病的发生发展[12]。

HbA1c控制达标的2型糖尿病患者中糖尿病病程、高血糖时间比、糖化血清蛋白是影响血糖波动水平的主要因素，血糖波动是UAER升高的危险因素之一。因此HbA1c控制达标的患者需行动态血糖监测进一步了解患者血糖波动情况，积极减少血糖波动幅度，降低尿酸，延缓胰岛细胞功能衰退，可改善及延缓糖尿病肾病的发生发展。

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