血清 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP与2型糖尿病颈动脉粥样硬化的相关性研究

马 彦，韩 冬

（1.吉林省人民医院 内分泌科，吉林 长春130021；2.长春中医药大学药学院 中药药理教研室）

随着生活水平的提高和人均寿命的延长，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的发病率在世界各国尤其是发展中国家迅速增长，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占90%以上。有研究发现在粥样斑块纤维帽的削弱和斑块破裂的过程中，巨噬细胞源性泡沫细胞分泌的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制因 子 （tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）起重要作用［1］。目前研究认为T2DM为炎症性疾病，高敏C反应蛋白（hs－CRP）在炎症的急性期是敏感的非特异性炎症标志物，在T2DM的发生、发展中扮演着非常重要的角色。本研究通过彩色多普勒超声仪测定颈动脉内中膜厚度（rotid intima－media thickness，IMT）、斑块情况以判定颈动脉粥样硬化程度，旨在探讨基质金属蛋白酶－2（matrix metalloproteinase－2）、组织抑制因子－1（tissue inhibitor of metalloproteinase－1，TIMP－1）及高敏 C反应蛋白 （high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）在T2DM患者发生发展中的作用和意义。

1 对象与方法

1.1 一般临床资料 选择2010年10月－2011年6月于吉林省人民医院内分泌科门诊和住院的T2DM患者62例为糖尿病组（DM组），其中男31例，女31例，年龄52－70岁，平均（61.3±8.7）岁，平均病程（5.3±2.7）年。以1999年 WHO T2DM 诊断标准明确诊断，并排除1型DM、继发性DM、DM急性并发症、冠心病、脑梗死、肝肾功能异常、风湿免疫疾病、血液系统疾病、肿瘤病史、1月内手术史、怀孕及哺乳妇女。所有患者在检查前至少2周未服用降压药物，1个月未服用过降脂药物。根据IMT值将选取T2DM患者分为3组：单纯糖尿病组21例（单纯糖尿病组），其中男9例，女12例，年龄50－69岁，平均（60.7±9.7）岁，平均病程（5.1±2.9）年；糖尿病颈动脉内中膜增厚组21例（中膜增厚组），其中男11例，女10例，年龄50－70岁，平均（60.3±8.9）岁，平均病程（4.9±3.1）年；糖尿病颈动脉粥样硬化斑块形成组20例（斑块组），其中男11例，女9例，年龄52－70岁，平均（61.5.±8.5）岁，平均病程（5.0±2.8）年。非T2DM组（ND组）即正常对照组20例，其中男10例，女10例，年龄53－70岁，平均（62.1±7.6）岁，均来自我院体检中心健康体检者，排除DM、颈动脉粥样硬化病变、冠心病、高脂血症、高血压病、肾脏疾病、脑血管病，且无DM及高血压病家族史。

1.2 方法

1.2.1 各项指标测定和计算：测量血压、身高、体重、腰围、臀围，并计算腰臀比（WHR）、体重指数（BMI）。应用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG）。高压液相层析法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。 MMP－2、TIMP－1 及 hs－CRP 采 用ELISA法测定，试剂盒由美国R＆D公司提供。

1.2.2 IMT超声检测：采用美国产SEQUOIA 512型彩色多普勒彩色超声诊断仪，在安静、室温恒定的房间内，由经验丰富的指定超声医师对所有患者进行检查。测定IMT及斑块情况。选取颈动脉膨大下1cm或以内中膜最厚处及近心1cm、远心1cm处3处的厚度，左右两侧共6处的均值作为IMT［2］。颈动脉粥样硬化判定标准［3］：只要有颈动脉IMT增厚（1.0mm≤IMT≤1.2mm）、有一个斑块（即IMT＞1.2mm）或一个管腔狭窄均视为颈动脉粥样硬化。

1.3 统计学分析 所有数据输入计算机，用SPSS 16.0软件处理。正态分布数据用±s表示。组间比较用方差分析及LSD－t检验。应用Spearman秩相关分析对参数间相关性进行分析。MMP－2及其他各研究因素参与T2DM颈动脉粥样硬化的危险性采用Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料的比较 见表1。

表1 各组临床资料的比较（±s）

表1 各组临床资料的比较（±s）

注：与ND组比较，＊P＜0.05；与单纯糖尿病组比较，△P＜0.05；与中膜增厚组比较，#P＜0.05

临床资料 单纯糖尿病组 中膜增厚组 斑块组 ND组例数 21（男9／女12） 21（男11／女10） 20（男11／女9） 20（男10／女10）0.85±0.07年龄（岁） 60.7±9.7 60.3±8.9 61.5±8.5 62.1±7.6平均病程（年） 5.1±2.9 4.9±3.1 5.0±2.8 －BMI（kg／m2） 25.3±4.1 25.6±3.7 26.1±3.5 25.5±4.0 WHR 0.86±0.02 0.85±0.06 0.84±0.06 0.86±0.03 SBP（mmHg） 139.3±21.3＊ 146.7±29.7＊△ 153.1±28.3＊△# 112.1±18.7 DBP（mmHg） 87.2±6.9 86.3±7.2 86.5±7.2 86.5±7.0 FPG（mmol／L） 8.4±3.2＊ 10.1±3.5＊△ 11.4±3.2＊△ 5.6±0.5 HbA1c（%） 7.7±1.2＊ 8.4±1.5＊△ 8.7±1.2＊△ 5.1±0.4 IMT（mm） 0.85±0.09 1.12±0.05＊△ 1.37±0.08＊△#

2.2 各组血清 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比较

与正常对照组相比，3组糖尿病患者血清MMP－2、hs－CRP水平升高，TIMP－1降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；与单纯糖尿病组比较，中膜增厚组 MMP－2、hs－CRP水平升高，TIMP－1降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；斑块组 MMP－2、hs－CRP水平明显高于单纯糖尿病组和中膜增厚组，TIMP－1低于单纯糖尿病组和中膜增厚组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 各组MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比较（±s）

表2 各组MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比较（±s）

注：与ND组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与单纯糖尿病组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与中膜增厚组比较，#P＜0.05

项目 单纯糖尿病组 中膜增厚组 斑块组 ND组MMP－2（ng／ml） 90.7±27.1＊ 176.1±32.7＊△ 238.3±37.5＊＊△△#4.1±3.4 43.5±15.1 TIMP－1（ng／ml） 247.1±49.5＊ 195.4±46.1＊△ 153.2±39.5＊＊△△# 342.3±53.1 hs－CRP（mg／L） 16.4±5.2＊ 17.1±6.3＊△ 19.3±5.2＊＊△△#

2.3 T2DM颈动脉粥样硬化的危险因素分析

IMT与血清MMP－2、hs－CRP、SBP、FPG、HbA1c呈正相关（r值分别为 0.37、0.41、0.37、0.41、0.39，P均＜0.05），与 TIMP－1呈负相关（r值为－0.29，P＜0.05）。以有无颈动脉粥样硬化为因变量（有＝1，无＝0），以其余各指标为自变量进行Logistic回归分析。结果显示MMP－2是T2DM颈动脉粥样硬化的独立危险因素。

3 讨论

动脉粥样硬化疾病是一个累及全身动脉系统的进行性发展的过程，也是T2DM的重要并发症和致死原因［4］。有研究表明［5］炎症因子 hs－CRP与颈动脉粥样硬化发生相关，提示其可能参与动脉粥样硬化的病理生理过程。颈动脉超声检查作为方便、无创地检测动脉粥样硬化病变的窗口，在临床上评价早期大血管病变患者的病变程度以及早期发现大血管病变疑诊患者具有重要临床意义。动脉粥样硬化首先表现为内膜增厚，但在超声下内膜较薄难以直接测量，一般应用IMT来间接反映内膜厚度。

MMPs是一组依赖Ca2＋和Zn2＋而起作用的内肽酶家族，其主要功能是降解细胞外基质（ECM），按其作用底物不同分为4类：胶原酶（collegenases）、明胶酶（gelatinease）、基质溶解素（stromelysins）及膜型 MMPs（membrane type MMP，MT－MMPs）。MMP－2是 MMPs家族主要成员之一。有研究表明，糖尿病合并冠心病的血清MMP－2的表达较正常人高一倍，这一结果进一步证明了MMP－2在动脉粥样硬化形成中的重要作用［6］。涉及ECM代谢另外一个主要的酶系是TIMPs，TIMPs为 MMPs特异性组织抑制因子，能特异性与MMPs催化中心结合，封闭其催化活性。研究发现血糖的高低对MMP－2的表达与活性有重要影响。糖尿病的动物模型中发现，MMP－2表达随血糖的浓度增高而增加。另有研究结果显示在高糖状态下TIMPs的表达是下降的。本研究也发现T2DM组患者血清MMP－2水平明显高于正常对照组，而TIMP－1水平明显低于正常人群。这与上述研究结果是相符的。

本研究显示，随着颈动脉粥样硬化程度的加重，血清 MMP－2、hs－CRP显著增高，TIMP－1显著降低。所以，血清MMP－2水平可以预测外周动脉粥样硬化进展。研究还发现。IMT与 MMP－2间存在相关性，血清MMP－2增高可促使IMT增厚。MMP－2通过降解细胞外基质，使血管平滑肌细胞更易突破周围组织屏障及致密网孔，由中膜侵袭移行至内膜并进行增殖，导致平滑肌增生，发生动脉粥样硬化性血管病变［7］。

本研究结果证明了 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP水平能在一定程度上反映糖尿病及动脉粥样硬化的发生情况，这就在临床药物的选用中给予启发，对于影响MMP－2、TIMP－1的药物可减轻动脉粥样硬化的发生、发展，给我们在临床工作中对于T2DM患者的一级、二级预防和治疗提供了新的思路。

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［6］葛焕琦，马 彦，孟晓萍.合并血管病变的2型糖尿病患者血清基质金属蛋白酶2水平观察［J］.中国糖尿病杂志，2007，15（5）：303.

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