复方丹参注射液联合三维适形放疗同步化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌

刘仙明 郭建平 孙建刚 周尔玺 王晓燕

山东省淄博市妇幼保健院肿瘤科，山东淄博 255021

复方丹参注射液联合三维适形放疗同步化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌

刘仙明 郭建平 孙建刚 周尔玺 王晓燕

山东省淄博市妇幼保健院肿瘤科，山东淄博 255021

目的 评价复方丹参注射液联合三维适形放疗（3DCRT）同步化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效和副作用。 方法92例局部晚期NSCLC患者分为两组，其中丹参组43例采用复方丹参注射液联合三维适形放疗同步化疗，对照组49例采用三维适形放疗同步化疗，化疗采用多西他赛+顺铂方案，化疗周期为6个周期。对两组临床疗效和不良反应进行评价。 结果 丹参组近期有效率为58.1%，中位生存期为18.25个月，对照组近期有效率为34.7%，中位生存期为13.93个月；丹参组放射性肺炎的发生率小于对照组，两组近期疗效和远期疗效差异均有统计学意义（P＜0.05）。 结论 复方丹参注射液可以提高晚期NSCLC的临床疗效，并减少放射性肺炎的发生率。

复方丹参注射液；三维适形放疗；同步化疗；非小细胞肺癌；放射性肺炎

复方丹参注射液是一种纯中药制剂，是丹参和降香的水溶性提取物，其主要成分为水溶性酚性酸、丹参酮、异丹参酮等，主要用于治疗心脑血管疾病，近年来发现它还具有抗肿瘤转移作用[1]，而协同放化疗用于治疗肿瘤的报道较少。本文回顾性分析我院肿瘤科2008年3月～2011年12月采用复方丹参注射液联合三维适形放疗同步化疗治疗局部晚期NSCLC患者资料来判断复方丹参注射液对治疗局部晚期NSCLC的疗效和副作用有何影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年3 月～2011年12月我院肿瘤科收治局部晚期NSCLC患者92例，根据治疗模式不同分为两组，43例采用复方丹参注射液联合三维适形放疗同步化疗称为丹参组，49例采用三维适形放疗同步化疗称为对照组，所有患者均经病理或细胞学证实，列入本研究的患者选择符合以下标准：①一般状况良好，KPS评分≥60分；②预计生存期＞3个月；③无或仅有少量恶性胸腔积液或心包积液；④患者均为初治患者，未接受过放化疗；⑤肾功能及血常规、心电图大致正常。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

放疗采用3DCRT治疗，大体肿瘤区（GTV）包括原发病灶、短径大于1.0 cm的淋巴结，临床靶区（CTV）在GTV的基础上向四周外扩1.0 cm，计划靶区（PTV）在CTV的基础上向上下外扩 1.0～2.0 cm，向左右外扩1.0～1.5 cm；以 PTV几何中心为射野等中心，一般采用4～6个野；80%～95%等剂量面完全覆盖PTV。放疗剂量50～70 Gy/25～35次，5次/周，采用常规分割，单次剂量2 Gy，重要组织器官如心脏等受照射剂量均控制在其耐受量之下。同步化疗方案为多西他赛75 mg/m2入生理盐水250 mL静滴，第1日，顺铂30 mg/m2入生理盐水250 mL静滴，第1～3天，28 d为1个周期，在放疗期间内完成2个周期化疗，共6个周期。复方丹参注射液在仅丹参组中使用，用法为每天复方丹参注射液14 mL入生理盐水250 mL静滴，在整个放疗周期及化疗过程中使用。

表1 两组患者一般资料比较（例）

1.3 观察指标及评价标准

①评价近期疗效：患者在所有治疗结束后复查胸部CT、颅脑CT、彩超，采用WHO的分类标准对近期疗效进行评级：完全缓解（CR）：所有可测量的病灶完全消失，持续时间≥1个月；部分缓解（PR）：所有可测量的病灶缩小≥50%，持续时间≥1个月；稳定（SD）：病灶缩小＜50%，或增大未超过25%；进展（PD）：1个或多个病灶增大≥25%，或出现新的病变。近期有效率=CR+PR。②评价远期疗效：从治疗开始到死亡或截止日期2011年12月，随访0～24个月以观察远期治疗效果，对于在观察期内失访的患者记录其最后一次随访时间，对于24个月后依然存活的患者不再随访，评价总生存率及中位生存时间。③不良反应：参考RTOG急性放射损伤标准来评定治疗中出现的组织损伤情况[2]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行数据统计分析，对可能患者的临床因素进行单因素统计分析，计数资料采用χ2检验，通过Kaplan-Meier方法来进行计算两组总的生存率，并用logrank检验差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

丹参组患者的CR率为4.65%，PR率为53.49%，SD率为34.88%，PD率为6.98%。对照组患者的CR率为0，PR率为34.69%，SD率为 48.98%，PD率为16.33%。CR、PR的患者认为治疗有效，两组近期有效率分别为58.1%、34.7%。经χ2检验两组患者在近期有效率上差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 远期疗效

两组所有患者跟踪0～24个月以观察远期治疗效果。用Kaplan-Meier方法计算丹参组患者中位生存期为18.25个月，对照组患者中位生存期为13.93个月，两组患者总体生存率采用log-rank检验显示差异有统计学意义（P=0.007）。两组患者累计生存曲线见图1。

表2 两组近期疗效比较（例）

图1 两组患者累计生存曲线

2.3 不良反应

两组不良反应主要为骨髓抑制、消化系统反应和放射性肺炎。丹参组和对照组在Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制和消化道反应发生率上差异无统计学意义（P＞0.05），在Ⅱ～Ⅳ度放射性肺炎的发生率上差异有统计学意义（（P＜0.05）），丹参组的放射性肺炎发生率低于对照组。见表4。

3 讨论

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，国内肺癌的发病率和死亡率占城市恶性肿瘤的首位。NSCLC占全部肺癌患者的80%，临床就诊的NSCLC大多数为中晚期，占40%以上。局部晚期NSCLC患者，已失去了手术机会，目前已被广泛接受的治方式为放化疗综合治疗，尤其放化疗同步效果较好[3]。中晚期NSCLC患者由于其肿瘤原发或部分远处转移病灶瘤体负荷较大，肿瘤部分多出现纤维化和血运循环障碍，造成部分瘤体组织血氧供应减少，呈缺氧状态。肿瘤的缺氧状态可诱导促进血管形成的多种细胞因子释放，并由此增进肿瘤的生长和转移。

缺氧状态下的肿瘤细胞对放化疗均不敏感，乏氧肿瘤细胞有明显的放射抵抗，此外由于肿瘤局部血运循环障碍，使化疗药物难以到达瘤体（如肿瘤中心部位）或到达后也不能形成一个有效的药物浓度，以致化疗药物作用不能取得应有的效果。改善肿瘤局部血运循环和血氧状态，可提高局部晚期NSCLC的放化疗疗效。目前放化疗综合治疗是治疗局部晚期NSCLC的重要手段，但放化疗常常存在不同程度的毒副作用，如免疫功能低下、骨髓毒性反应、放射性肺炎等。因此，如何提高放化疗的疗效、提高患者的免疫应激能力和改善患者的临床症状、减轻放化疗的不良反应是目前改善肿瘤患者生存质量的重要组成部分。

近年来复方丹参注射液越来越多应用于肿瘤的治疗，综合复方丹参注射液的抗肿瘤机制，可能为：①丹参酮对人肺癌细胞株的生长和增殖具有显著的抑制作用，并具有诱导肺癌细胞分化和凋亡的作用[4-5]；复方丹参能通过改变肿瘤细胞膜影响肿瘤细胞与宿主组织的亲和力，具有一定的抗肺癌细胞黏附和肿瘤转移作用。②复方丹参对动脉平滑肌细胞电压依赖性钙通道及受体操纵性钙通道均有抑制作用，能产生扩血管效应，可以改善血液流变性和调节血液黏稠度，改善肿瘤局部的血液循环及血氧状态，提高肿瘤血管对放射线及化疗药物的敏感性[6-8]。③丹参对免疫功能具有调整作用，能促进T细胞数量的增多，提高淋巴细胞的转化率，并保护化疗时细胞免疫功能[9-10]。梁启廉等[11]报道复方丹参能增加中晚期NSCLC的化疗疗效并减轻化疗副反应。王安峰等[12]报道复方丹参能改善化疗患者的生活质量。王勇等[13]认为，MVP方案联合复方丹参注射液，为治疗晚期NSCLC较好方案。

表4 两组不良反应比较（例）

肺是对放射线较敏感的脏器之一，正常的肺组织在胸部的放射治疗时也会受到损伤[14]。放射线直接损伤肺泡上皮和毛细血管内皮细胞，使毛细血管水肿，发生肺水肿，继之小血管和支气管坏死，出现肺纤维化和肺硬化，而很大一部分患者因机体受到放射线的影响，免疫状态呈现较低的状极易发生肺部感染[15]。而患者发生肺部感染对患者的健康状态及生存质量等都造成不利影响。放射性肺炎的发病机制仍不十分明确，涉及血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞损伤，炎性因子的表达及细胞乏氧等。目前认为细胞生长因子参与了放射性肺炎的发生、发展，主要包括 TGF-β1、TNF-α、IL-1、IL-6 等，这些细胞因子的持续释放，促进炎性细胞的浸润、聚集和活性，导致急性放射性肺炎的发生[16]。大量研究表明TGF-β1可能起了关键性的作用[17]，并证实血浆或组织内的TGF-β1的含量变化可作为肺损伤的预测措施之一[18]。本研究证实复方丹参注射液可以防治放射性肺炎的观点，其机制可能为：①消除炎性反应，减少炎性细胞释放多种细胞因子，抑制胶原合成和TGF-β1的表达；②改善微循环，抑制血小板聚集，减轻血管闭塞，减少肺细胞变性、坏死，抑制胶原纤维合成；③调节免疫，增强机体免疫功能，降低肺胶原蛋白含量；④抑制因照射产生的过多自由基，减轻Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤，进而使Ⅱ型肺泡上皮细胞所释放的TGF-β1等细胞因子水平降低，肺组织羟脯氨酸含量减少，减轻放射性肺损伤。王彦刈等[19]报道复方丹参可明显抑制高转移性人肺癌细胞表面CD44、CD54的表达。复方丹参对高转移性人肺癌细胞的黏附性也具有明显的抑制作用，并可抑制黏附分子CD44、CD45的表达。李广虎等[20]报道丹参酮ⅡA可降低分次照射大鼠肺组织羟脯氨酸和TGF-β1含量，对放射性肺纤维化具有防治效果。张茹慧等[21]用动物实验与临床观察，认为丹参作为抗氧化剂，可以应用于颈部鳞癌BLM化疗的患者，减轻肺部的损伤，防止肺间质纤维化的出现。权循凤等[22]报道，用丹参制剂配合放疗40例与单纯放疗对照，放射性肺损伤发生率有显著差异。

本临床研究结果表明，联合应用复方丹参注射液可以提高局部晚期NSCLC同步放化疗的临床疗效，改善患者的生存期，并减少放射性肺炎的发生率，减轻其程度，具备较高的临床应用价值。

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Salvia Miltiorrhiza Injection combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

LIU Xianming GUO Jianping SUN Jian'gang ZHOU ErxiWANG Xiaoyan
Department of Oncology,Zibo Maternal and Child Health Hospital,Shandong Province,Zibo 255021,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse reactions of local advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)treated with Salvia Miltiorrhiza Injection combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.Methods92 patients with advanced NSCLC were divided into two groups,43 cases of Salvia Miltiorrhiza group were treated with Salvia Miltiorrhiza combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.49 cases of control group were treated with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.The chemotherapy project was Docetaxel plus Cisplatin,All patients were given 6 periods.The two groups were evaluated the efficacy and adverse reactions.ResultsThe short-term efficacy was 58.1%in the Salvia Miltiorrhiza group and 34.7%in the control group.The median survival time was 18.25 months in the Salvia Miltiorrhiza group and 13.93 months in the control group.There was more decreased incidence of radiation pneumonitis in Salvia Miltiorrhiza group than that in control group.There was significant difference in short-term and long-term efficacy between the two groups (P＜0.05).ConclusionSalvia Miltiorrhiza can improve the efficacy of patients with advanced NSCLC,and decrease the incidence of radiation pneumonitis.

Salvia Miltiorrhiza Injection;3-D conformal radiotherapy;Synchronous chemotherapy;Non-small cell lung cancer;Radiation pneumonitis

R734.2

A

1673-7210（2012）08（a）-0099-03

2012-03-29 本文编辑：张瑜杰）