结肠靶向剂护肠清毒微丸的制备工艺研究Δ

刘乐洋，孙萍，马传江（1.山东中医药大学，济南50000；.山东中医药大学附属医院，济南50011）

结肠靶向剂护肠清毒微丸的制备工艺研究Δ

刘乐洋1＊，孙萍2#，马传江2（1.山东中医药大学，济南250000；2.山东中医药大学附属医院，济南250011）

目的：研究结肠靶向剂护肠清毒微丸的制备工艺。方法：用单因素考察与正交试验相结合的方法优选护肠清毒微丸的制备工艺，并进行粉体学性质和溶出度考察。结果：制备工艺为采用50%的乙醇与水混合作为黏合剂（用量为75%），挤出转速（折算成频率）为20Hz，滚圆转速（折算为频率）为20Hz，滚圆时间为4min；制得的丸剂粉体学指标合格，溶出较理想。结论：制备的微丸成球性好，工艺稳定、可行。

挤出滚圆法；护肠清毒微丸；正交试验；结肠靶向

护肠清毒汤由大黄、赤芍、紫草、黄芩等10味中药水煎提取而成，经院内临床实践证明，具有健脾清肠、化瘀解毒的功效，作用于肝病和肠源性内毒素血症疗效显著，且对人体肝、肾功能无损害。果胶有较高的药用价值，除具有抗菌、止血、消肿的作用外，还具有降低肠源性内毒素的作用，且能使果胶降解的果胶酶只存在于结肠中，胃和小肠中存在较少，根据这一特性可辅助结肠定位，有利于药物释放[1]。果胶具有水溶性，钙化后可降低其水溶性[2]。现代研究表明，传统的煎剂口服后，药物在到达结肠前就会被吸收进入体循环，无法特异性地作用于病变部位[3]，故一般的缓、控释制剂技术均不适于该药的剂型改造。护肠清毒微丸将煎剂进行改造，加入的果胶钙是较为理想的缓、控释制剂辅料。本试验采用挤出滚圆法，对护肠清毒微丸的制备工艺进行优选。

1 仪器与试药

喷雾干燥机（无锡市前洲干燥机成套设备厂）；挤出-滚圆制丸机（华东理工大学化工机械研究所）；超微粉碎机（济南倍利粉技术工程有限公司）；78X-2片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）。

微晶纤维素（MCC，台湾明台公司，批号：80920）；无水氯化钙（天津市博迪化工有限公司，批号：80329014）；芍药苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110736-200629）；低脂果胶（河南郑州永康食品厂；批号：090123）；所有药材均为市售品，经山东中医药大学附属医院张学顺主任药师鉴定为真品。

2 方法与结果

2.1 药粉的制备

以水煎煮法提取处方中药，提取3次，每次2h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.03～1.05，经喷雾干燥得药粉。

2.2 果胶钙的制备

取低脂果胶500g，充分研磨，缓缓加入2L去离子水，混匀。另取21.71g无水氯化钙溶于2L去离子水中，缓缓倒入低脂果胶中，搅拌至混合均匀。密封浸润24h，于40℃干燥48h，至干，超微粉碎，备用。

2.3 微丸的制备

将果胶钙、药粉和MCC按一定比例混合（称为干粉），加入黏合剂制成软材，经挤出-滚圆机挤出软材、高速滚圆后得小丸，干燥后即得微丸。

2.4 单因素考察

2.4.1 黏合剂配比的考察 由于中药复方提取成分复杂，黏性较大，果胶钙遇水具有溶胀性，根据文献和经验，选择乙醇和水的混合溶液为黏合剂。经试验，可不加聚乙烯醇等其他黏合剂。笔者分别考察了以30%、50%和70%乙醇作为黏合剂的制丸效果，结果以50%乙醇与水混合后制软材，软材黏度适当，丸型圆整度好。

2.4.2 黏合剂用量的考察 黏合剂的用量直接影响微丸的成丸效果，黏合剂过多或过少可直接导致不能均匀挤出软材。笔者分别考察了55%、65%、75%、85%和95%干粉量的黏合剂，结果以75%用量的黏合剂制得的软材黏度适当，成丸较好。

2.4.3 药物比例考察 在成丸较好的情况下，应尽量提高药物的比例，减少服用剂量。本试验固定药粉与果胶钙比例为1∶1，考察此混合物与MCC的比例。因处方药物本身具有一定黏性，且果胶钙具有一定溶胀性，经考察，当比例＞50%时，挤出软材不畅，因此选择混合物与MCC比例各为50%。

2.5 正交试验优选制备工艺

根据单因素考察结果，选择对制备工艺有明显影响的挤出转速（折算为频率，A）、滚圆转速（折算为频率，B）、滚圆时间（C）为考察因素，每个因素选择3个水平，采用正交试验优选工艺。以微丸的圆整度（以平面临界角计）及18～30目之间的微丸得率的综合指标进行评分（综合评分＝得率－圆整度×2）。因素水平见表1；正交试验结果见表2；方差分析结果见表3。

表1 因素水平Tab 1Factors and levels

表2 正交试验结果Tab 2Results of orthogonal experiment

表3 方差分析结果Tab 3 Results of variance analysis

由表2、表3可知，各因素对制备工艺的影响顺序为B＞C＞A，即滚圆转速＞滚圆时间＞挤出转速，其中滚圆转速和滚圆时间对工艺有显著性影响，而挤出转速无显著性影响。最佳制备工艺为A3B2C2，即挤出转速（折算为频率）20Hz，滚圆转速（折算为频率）20Hz，滚圆时间4min。

2.6 粉体学性质考察

根据优选工艺制备3批护肠清毒微丸，进行粉体学性质考察。

2.6.1 圆整度 以平面临界角的大小反映微丸的圆整度好坏，平面临界角越小表明圆整度越好，结果见表4。

2.6.2 休止角 采用固定底槽法测量：由固定大小的圆盒接漏斗漏下来的微球，漏斗中不断注入微球，直到形成最高的圆锥体。设圆锥体高为H，底面半径为R，则tanα＝H/R，α即为休止角，结果见表4。

2.6.3 堆密度 称取18～30目的微丸10g，置于10mL量筒中，从距离桌面2cm处落下，振动至体积不变为止，测定其体积。堆密度＝微丸质量/体积，结果见表4。

2.6.4 脆碎度称取质量为W1（约10g）的18～30目的微丸适量，置于片剂四用测定仪中，加入4个小球，震荡5min，取出，过40目筛后称重（W2），按下式计算脆碎度（F）：F＝（W1－W2）/W1×100%，结果见表4。

2.6.5 得率 将所制得的微丸筛分出18～30目筛，得到的微丸数量的比例记为得率，结果见表4。

表4 护肠清毒微丸粉体学考察结果Tab 4 Micromeritic properties of Huchang qingdu pellets

由表4可知，按正交试验优选出的工艺条件制得的微丸粉体学指标均满意，表明所选工艺稳定、可行。

2.7 溶出度考察

精密称取3批微丸和药粉制得的胶囊剂（将药粉以干法制粒制成颗粒，装入胶囊即可）适量，分别置于pH6.8的1000mL磷酸盐缓冲液中，水浴温度为（37±0.5）℃，转速为100r·min－1，分别于不同时间点吸取溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤后测定含量，同时补加同体积同温度磷酸盐缓冲液。按2010年版《中国药典》（一部）项下芍药苷含量测定方法测定芍药苷含量，并计算不同时间点的溶出度，绘制溶出曲线。结果，胶囊剂在药物释放过程中，起始时药物溶出较慢，胶囊壳溶破后药物释放较快，药物浓度迅速增大，释药不稳定，不利于药物的吸收利用。而微丸剂型，果胶钙遇水溶胀，形成骨架结构，40min内释放药物达到80%，微丸中药物溶出稳定，制剂效果较为理想。溶出曲线见图1。

图1 芍药苷的溶出曲线Fig 1Dissolution profiles of paeoniflorin

3 讨论

经试验证明，上述工艺制备的微丸圆整，得率较好，工艺稳定、可行。以中药提取成分作为主要药物成分的微丸，在制备时，中药的性质对微丸的成型具有很大影响，如药物的黏性、吸水性等。本试验所用中药具有一定黏性，手捏即相连，还具有一定的吸湿性，且果胶钙具有溶胀性，不易挤出，所以主要靠调节黏合剂的比例和用量来控制黏度，因为增加乙醇比例可降低黏性，而增加水用量则提高黏性。

在滚圆过程中，由于升温、运动等因素会产生一些粉末，这时可在滚圆过程中适当滴加黏合剂，以减少细粉的损失。

溶出度测定中，因胶囊剂是常用剂型，且制法简单，故选其为对照制剂。

[1] 张亚军，郑杭生，徐莲英.果胶在细菌触发型结肠定位给

药制剂中的应用[J].中国医药工业杂志，2007，38（7）：533.

[2] 曹 亮，张钧寿，刘玉峰，等.果胶钙胶囊结肠定位释放介质的确定[J].中国药科大学学报，2002，33（3）：203.

[3] 操和方.中药剂型存在的问题和改革建议[J].时珍国医国药，2004，15（1）：39.

Study on the Preparation Technology of Colon-targeted Huchang Qingdu Pellets

LIU Le-yang（Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，China）
SUN Ping，MA Chuan-jiang（The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250011，China）

OBJECTIVE：To study the preparation technology of colon-targeted Huchang qingdu pellets.METHODS：The preparation technology of Huchang qingdu pellets was optimized by single factor and orthogonal experiment，and micromeritics property and dissolution rate were investigated.RESULTS：Optimal conditions was adhesive 50%enthonal mined with water，the amount of 75%，extrusion speed（exchanged into frequency）of 20Hz，spheronization speed（exchanged into frequency）of 20Hz and spheronization time of 4min.Prepated pellets had qualifed micromeritics inedex and sound dissolution.CONCLUSION：Prepared pellets are round.And the process is steady and feasible.

Extrusion-spheronization；Huchang qingdu pellets；Orthogonal experiment；Colon-targeted

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2012）11-0995-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.11.14

Δ山东省中医药科技发展计划项目（2007-035）

＊硕士研究生。研究方向：中药制剂新剂型。E-mail：liuleyang_118@163.com

#通讯作者：副主任药师，硕士研究生导师。研究方向：药物新剂型、新技术和中药制剂质量标准。电话：0531-68617919。E-mail：tsunping@163.com

2011-05-20

2011-08-18）