合成二氟尼柳的方法改进

曹丽萍, 冯 文, 刘 艳, 薛 莱, 李 瑶, 齐胜超, 袁立华

(1.四川大学 a. 化学学院; b. 原子核科学技术研究所 辐射物理与技术教育部重点实验室,四川 成都 610064; 2. 成都医学院 药学院，四川 成都 610081)

二氟尼柳[2′,4′-二氟-4-羟基-(1,1′-联苯)-3-羧酸(2)]系非甾体抗炎镇痛药,为阿司匹林最具前途的替代品[1,2]。目前合成2的主要方法有六类，其中以2,4-二氟联苯经乙酰化、氧化、水解、羧化等反应[3～6]制得4-(2′,4′-二氟苯基)苯酚(1); 1经Kolbe-Schmitt羧化合成2的方法最具实用价值。

微波辐射在无溶剂反应条件下可迅速去除挥发性副产物小分子，提高收率[7]。

传统路线中Kolbe-Schmitt羧化反应先以甲醇为溶剂进行反应，再蒸去甲醇保温反应7.5 h～8.0 h[8]，反应时间较长。本文对文献[9，10]方法进行改进，由1合成2(Scheme 1)时采用无溶剂微波加热快速完成反应。

改进方法采用无溶剂微波加热，具有反应时间短、操作简单的优点，是一种绿色环保的合成方法。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

瓦里安400M型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；戴安ULtimate 3000型高效液相色谱仪(HPLC); CEM Discover微波合成仪。

Scheme1

1按文献[9,10]方法合成，白色固体,收率99.8%, m.p.151 ℃～ 153 ℃; CO2，成都金克星气体有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

在反应瓶中加入KHCO3和1 0.5 g(2.43 mmol),混合均匀后通入CO2，置微波反应器(220 W)中，搅拌下于设定温度反应一定时间。降温至80 ℃,过滤，滤饼用沸水溶解，趁热抽滤，滤饼用少量沸水洗涤，合并滤液与洗涤液，用稀盐酸调至pH 7，冷却至室温，用三氯乙烯(3×20 mL)萃取，水层加热澄清后用稀盐酸调至pH 2，冷却至室温,析出沉淀,抽滤，滤饼用冰水洗涤至中性，于70 ℃真空干燥8 h得白色固体2,收率65.9%, m.p.209 ℃～210 ℃(210 ℃～211 ℃[11]);1H NMRδ: 7.04～7.93(m, 6H, ArH), 11.37(m, 1H, OH), 11.47(m, 1H, CO2H)。

2 结果与讨论

2.1 合成2的正交试验设计与结果

以微波辐射反应时间(A),反应温度(B),n(1) ∶n(KHCO3)(C), CO2压强(D)为四因素,采用L9(34)正交表进行试验，考察各因素对合成2的影响，结果见表1。由表1可见，各因素的影响次序为C>B>D>A，最佳反应条件为A2B3C2D3，即1 0.5 g(2.43 mmol),n(1) ∶n(KHCO3)=1 ∶2, CO20.4 MPa,于200 ℃反应40 min。

A2B3C2D3组合表1中没有，以此反应条件作四次平行实验，平均收率65.9%,纯度90.5%(HPLC)。

2.2 KHCO3的使用效果

本文用KHCO3代替甲醇钠的无水甲醇溶液，一方面KHCO3在反应过程中产生的CO2既为反应物，又为保护气体，避免通入氮气作保护，既可简化操作，还能节约能源；另一方面，使反应在无溶剂条件下进行，避免了溶剂沸点对反应条件的制约，并且简化了除去溶剂的步骤, 符合绿色化学要求。

表 1 合成2的正交试验设计与结果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2

*反应时间(A),反应温度(B),n(1) ∶n(KHCO3)(C), CO2压强(D),其余反应条件同1.2

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