慢性进行性眼外肌麻痹-线粒体脑肌病CEPO型1例报告

杨 林， 朱 丹， 孙 鹏， 陈嘉峰

线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病。目前国内报道较少，现报道1例如下。

1 病例报告

患者，男，59岁，因“进行性双眼上睑下垂3年”于2006年6月19日到吉林大学白求恩第一医院神经内科入院。患者缘于入院前3年发现右眼上睑下垂，逐渐加重，并出现左眼上睑下垂，此后双眼上睑下垂进行性加重，以右侧为著，曾于眼科检查未见异常，于门诊行新斯的明试验阴性。病程初期有复视，无头晕、头痛，无活动后四肢无力，无抽搐发作，无尿便障碍。既往:10年前因“阑尾炎”行“阑尾切除术”。查体:血压130/80mmHg，神清语明，双眼上睑下垂，双眼内收、外展、上视、下视均受限，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0mm，直、间接对光反射灵敏，余神经系统查体未见异常。辅助检查:血、尿常规、肝功、肾功、血离子、血脂、血沉均正常;空腹、三餐后2h血糖及糖化血红蛋白均正常;甲功三项正常;血清肌酶无明显异常;心电图示SV1+RV5＞4.0mV;肌电图未见肯定异常;肺CT示右侧甲状腺高、低混杂密度病变，胸腺未见异常;甲状腺彩超示甲状腺多发实质性占位性病变;入院后行左肱二头肌局部肌组织活检，活组织经液氮冷冻恒冷箱切片，做HE、GT、油红O染色，光镜示肌纤维大小基本正常，偶见圆形萎缩之肌纤维，肌膜核增加，核内移，偶见再生纤维;肌间质无异常。GT染色可见约5%的RRF。油红O染色未见异常脂质沉积(见图1、图2)。病理诊断:线粒体疾病。临床诊断:慢性进行性眼外肌麻痹(线粒体脑肌病CEPO)、甲状腺多发实质性占位性病变，给予维生素B1、B12及CTP治疗，5d后未见明显好转出院。

图1 可见RRF(HE染色，×400)

图2 可见RRF深染(GT染色，×400)

2 讨论

线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转;肌肉活检可见蓬毛样红细胞(RRF)。如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病;如病变同时累及到中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。

线粒体脑肌病主要包括:(1)慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO);(2)Kearns-Sayre综合征;(3)线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征;(4)肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红细胞(MERRF)综合征。CPEO是一种遗传性疾病，特点是双眼先后或同时发病，对称性多条眼外肌麻痹，上睑下垂，任何年龄均可发病，但儿童或青少年，即30岁以前起病多见，病情发展较慢，但随着病情进展，眼外肌可逐渐纤维化，最终可导致眼球固定［1］。本文报道的患者符合该型的临床表现。

本病的实验室检查:肌电图有一定的帮助，神经源或肌源性改变均可见到;心电图对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变时有重要辅助诊断意义;血清乳酸检测是重要的筛选指标;影像学对线粒体脑肌病的临床诊断更具有辅助诊断作用。急性期:MELAS综合征可见单侧或双侧皮层、皮层下的多发病灶，CT为低密度病灶，MRI为长T1、长T2信号，两者均无增强效应。病变范围并不按动脉供血区分布，多见两侧半球后部即颞、顶、枕叶皮层多发呈卒中样异常信号，其特点是不按解剖学血管支配分布，累及皮层和皮层下白质，可见皮层的层状异常信号，没有占位效应。KSS综合征可见散在的既见于灰质又见于白质的异常信号。亚急性期:可合并有灰质有局灶性出血灶。慢性期:皮层及小脑萎缩，第4脑室扩大。基地节钙化(铁沉积)是另一个影像学特征，在MELAS型3243突变中约占54%，为对称性、进展性基地节钙化，最常见于苍白球，其次丘脑、齿状核等。

本病的病理学特征:肌活检是诊断本病必不可少的手段，酶学染色对诊断有重要价值。常规HE染色示肌组织病变轻微为特征，肌束内可见散在的、分布多少不等的染色暗或嗜盐基性增强的肌纤维，可伴或不伴肌纤维萎缩，同型肌纤维群化或其他肌病性改变［2］。改良GOMORI三色染色可见肌束中存在多少不等的RRF。ATP酶染色见肌纤维分型良好，RRF几乎均出现在Ⅰ型肌纤维中。NADH-TR或SDH染色见有RRF的Ⅰ型肌纤维肌膜下氧化酶染色加深。CCO/SDH双重染色见蓝纤维的病变部位与RRF肌纤维的分布一致，且数量明显增加;电镜检查见肌膜下或肌纤维间有多量线粒体聚集，形态大小不一或巨大线粒体形成，部分线粒体内可见类结晶包涵体。本文病例见到上述改变，符合线粒体脑肌病CPEO型的诊断。另外，对眼外肌的活检多在患者死后立即进行，超微检查结果发现RRF，异常扩张的线粒体，偶有晶格状包涵体和螺旋状嵴(circular cristae)［3］。

本病的分子生物学:近年研究已证实，线粒体脑肌病的MELAS、KSS、MERRF 均有 mtDNA 突变。Garta 等［4］报道在5.0kb存在大片断缺失，缺失位点在9570和14619bp。1/3 KSS综合征大小为4977bp的同一区域的mtDNA突变，断裂点在468～13460，多数KSS综合征还存在mtDNA 8993位点突变。mtDNA缺失突变为KSS综合征和CPEO的主要病因，其次为点突变。MELAS型线粒体脑肌病与mtDNA第3243位点突变有关。CPEO型多为散发，有常染色体显性遗传(adPEO)和隐性遗传(arPEO)，国人CPEO的mtDNA检测证实在10909位置上有移点突变(T→G)。本文病例有待做mtDNA的研究。

本病的鉴别诊断:进行性眼外肌麻痹的原因很多，从部位分析包括眼肌病、神经肌肉接头疾病、核性和核上性眼肌麻痹。Serratrice等在分析49例眼外肌麻痹的原因时发现:一类是眼咽肌型肌营养不良11例;一类是线粒体肌病38例，后者有单纯眼肌麻痹(CPEO)14例，慢性进行性眼外肌麻痹叠加综合征(CPEO-plus)10例，其他为脑肌病。眼咽肌型肌营养不良有家族史，为常染色体显性遗传，发病晚，咽喉肌症状突出伴眼外肌麻痹，肌活检为非特异性肌纤维周边空泡改变，无RRF。CPEO-plus或 Kearns-Sayre syndrome(KSS)的临床特点为:多在20岁以前发病，除眼外肌麻痹以外，伴有视网膜色素变性、心脏传导阻滞、小脑症状、脑脊液蛋白增高;还可有身材矮小、神经性耳聋、糖尿病等。脑CT:双侧大脑、小脑有低密度病灶;头部MRI:双侧小脑、半球、中脑等可有长T1、长T2信号，这些与病理中的海绵状变性有关。若继发甲状旁腺功能低下的低钙时，CT可有双侧基地节钙化，类似于Fahr病。骨骼肌活检光镜有RRF等改变，电镜有线粒体损害改变。基因检测有mtDNA的缺失。预后较差，一般20～40岁死亡。本文病例患者空腹血糖、三餐后2h血糖及糖化血红蛋白均正常，故可排除糖尿病引起的眼外肌麻痹;患者眼外肌麻痹无晨轻暮重的表现，新斯的明试验阴性，胸腺CT未见异常，故可排除重症肌无力;该患虽然甲状腺彩超示甲状腺多发实质性占位性病变，但无突眼，甲功3项均正常，故可排除甲亢眼肌病;患者无吞咽困难、构音困难等咽喉肌无力的表现，肌活检可见RRF，故可排除眼咽肌型肌营养不良;患者眼科检查眼底未见异常，无心脏传导阻滞、无共济失调等小脑病变，故亦可排除CPEO-plus和Kearns-Sayre syndrome(KSS)。

治疗:本病最根本的治疗是基因治疗或是补充所缺少的载体，一般常规治疗是应用大剂量的维生素 B1、B2、B6、CoQ10、能量合剂ATP、CoA等静脉点滴，据统计70%以上的病症可获得改善，早期诊断和早期治疗非常重要。另外也有报道，线粒体肌病对抗胆碱药也比较敏感［5］。

［1］Wallace DC.Mitochondrial senescence:a paradigm for aging and degenerative disease［J］.Science，1992，256:628-632.

［2］Jinnai K，Yiroyuki Y，Kanda F，et al.A case of mitochondrial myopathy，encephalopathy and lactic acidosis due to cytochrome c oxidase deficiency with neurogenic muscular changes［J］.Eur Neurol，1990，30:56-60.

［3］Rummelt V，Folberg R，Ionasescu V，et al.Ocular pathology of MELAS syndrome with mitochondrial DNA nucleotide 3243 point mutation［J］.Ophthalmology，1993，100:1751-1766.

［4］Carta A，D’Adda T，Carrara F，et al.Ultrastructural analysis of extraocular muscle in chronic progressive external ophthalmoplegia［J］.Arch Ophthalmol，2000，118:1441-1445.

［5］L’Heveder LG，Penission-Besnier I，Klein J，et al.Mitochondrial ocular myopathy sensitive to anticholinesterase agents［J］.Press Med，1993，22(3):130.