华佗再造丸治疗缺血性脑卒中的有效性评价

夏伟，卢玉娟，袁东超，孔德昭，齐文诚，康芳(.辽宁中医药大学，沈阳003;.辽宁中医药大学附属医院，沈阳003)

华佗再造丸治疗缺血性脑卒中的有效性评价

夏伟1*，卢玉娟1，袁东超1，孔德昭1，齐文诚2，康芳1(1.辽宁中医药大学，沈阳110032;2.辽宁中医药大学附属医院，沈阳110032)

目的:评价华佗再造丸治疗缺血性脑卒中的有效性，以指导临床医生合理用药。方法:检索国内外最新华佗再造丸临床试验报告文献。2位研究者独立提取研究资料，采用Cochrane协作网提供的软件Review Manager 5.1软件进行研究资料的统计分析。结果:10篇随机对照试验满足纳入标准，共治疗942例缺血性脑卒中患者。1篇文献为4分、1篇文献为2分、5篇文献为1分。研究之间不存在异质性(χ2=3.01，df=6，P=0.81＞0.05)，可进行固定效应模型分析(M-H Fixed法)，有效率的OR=5.67和95%CI(3.70，8.68)，差异有统计学意义(P＜0.000 01)。结论:华佗再造丸临床疗效Meta分析显示，华佗再造丸治疗缺血性脑卒中是有效的，且有统计学意义。

华佗再造丸;缺血性脑卒中;Meta分析Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China)

“中药临床药效评价关键技术研究·缺血性脑卒中病辨证量表及疗效评价量表的初步研究”立足于中医药临床药效评价指标匮乏的现实，选择能够反映中医药临床优势和特色的药效评价标准，以医、患共同评价为重点，构建以华佗再造丸疗效优势为中心的缺血性脑卒中中医特色疗效评价，并对华佗再造丸治疗缺血性脑卒中随机、对照试验进行Meta分析。

华佗再造丸(广州奇星药业有限公司生产)为纯植物药组方，具有科学、合理的工艺及先进的作用机制，临床疗效好，国家科学技术委员会和国家中医药管理局把它列为保密处方，工艺也保密，是国家《药品管理法》颁行后中国政府规定的第1个保密处方产品。华佗再造丸已进入全球6大洲29个国家和地区［1］。本文以临床研究为出发点，对近年来华佗再造丸治疗缺血性脑卒中的文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索对象

国内外发表的研究华佗再造丸治疗脑卒中病临床疗效的随机、对照试验文献。语言限制为中文和英文:中国生物医学文献数据库(CBM，1979—2011.9)、中国学术期刊全文数据库(CNKI，1994—2011.9)、中文科技期刊全文数据库(VIP，1989—2011.9)、Pubmed(1966—2011.9)、CochraneCentral Register of Controlled Trials(CENTRAL)(2011，Issue 1)、World HealthOrganizationInternationalClinicalTrialsRegistry Platform(WHO ICTRP)(1980—2011.9)。根据不同数据库的特征进行主题词联合自由词的综合检索，中文数据库以“华佗再造丸”、“中风”、“脑梗塞”、“脑栓塞”、“不是出血性”为主题语;英文数据库以“Huatuo Reconstruction Pill”为主题词。

1.2 研究纳入标准

(1)诊断明确:最终诊断为缺血性脑卒中或脑梗死，疾病恢复期或后遗症期，有明确的中医病名诊断标准(脑卒中)和(或)西医诊断标准(脑梗死、脑血栓形成、腔隙性脑梗死等)，并全部经CT、磁共振(MRI)等影像学证实者。(2)组间均衡性较好，研究具有可比性。(3)用药疗程≥30 d，且有国内外明确及较为公认的疗效评价标准。(4)随机:按Cochrane系统评价者手册［2］中的标准进行，先按照修改后Jadad量表［3］(1～3分视为低质量，4～7分视为高质量)进行分类，≥1分纳入本研究。(5)文献中所选患者不包括合并既往脑卒中病史和严重的心肝肾损害及内分泌、造血系统严重原发病者及妊娠期妇女等。

1.3 排除标准

(1)原始文献未设置对照组。(2)原始文献试验设计不严谨或过程交代不清楚。(3)重复发表的文献。(4)试验组和对照组均采用华佗再造丸。(5)疗效指标不规范或未详细公布治疗结果的文献。

1.4 纳入研究的方法学质量

按照修改后Jadad量表［3］(1～3分视为低质量，4～7分视为高质量)进行分类，≥1分纳入本研究。

1.5 纳入研究的疗效指标选择

采用症状、血流动力学、肌力分级等综合评价，Meta分析目前只能进行连续性变量和二分变量数据的合并分析，而根据临床实际，将痊愈、显效、进步合并为有效，其余合并为无效。

1.6 资料提取与分析

2位研究者按照先前的研究计划进行独立提取研究资料，遇到不一致地方由第3位研究者加入讨论。采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.1软件进行研究资料的统计分析。二分变量的资料使用计算合并的OR值，计量资料采用WMD法，两者均以效应值及其95%可信区间(confidence intervals，CI)表示。然后进行统计学异质性检验，如果试验结果同质性较好时(P＞0.05)，采用固定效应模型(fixed effects model)表达，反之用随机效应模型(random effects model)表达。发表偏倚采用倒漏斗图进行判断。

2 结果

2.1 试验特征与方法学质量

最初检索出42篇文献，通过阅读标题和摘要 ，有6篇重复发表或非临床试验研究不符合本研究被排除。英文没有检索华佗再造丸临床试验研究。共计26篇以中文发表的临床试验文献，采用修改后的Jadad评分量表进行评价，1篇文献［4］为4分、1篇文献［5］为2分、5篇文献［6-10］为1分，0分的文献被排除。没有研究报告试验结束时的病死率、生命质量、退出或失访情况以及进行不少于3个月的随访。纳入研究的特征及方法学质量见表1 (UK为不清楚);纳入研究的干预措施及结局见表2 。

2.2 数据的异质性检验

对照措施为人参再造丸、胞二磷胆碱、基础治疗、基础治疗上加用其他中药或针灸干预措施的文献各有1篇，则不必分别行异质性检验，直接进行Meta分析。使用计量数据的文献，也不必进行异质性检验。其余文献数据的异质性检验:χ2=3.01，df=6，P=0.81，可以认为无明显的异质性，因此适合进行固定效应模型的Meta分析。

表1 纳入研究的特征及方法学质量Tab 1Characteristics of the included RCTs and the quality in methodology

表2 纳入研究的干预措施及结局Tab 2Interventional measures and outcomes of the included RCTs

2.3 Meta分析的效应值

对7项研究进行Meta分析结果显示，研究之间不存在异质性(χ2=3.01，df=6，P=0.81＞0.05)，可进行固定效应模型分析(M-H Fixed法)，有效率的OR=5.67和95%CI(3.70，8.68)，差异有统计学意义(P＜0.000 01)。提示华佗再造丸可以有效治疗缺血性脑卒中，见图1 。

2.4 发表性偏倚的检验

由于漏斗图两侧显示不对称，这提示我们在纳入研究文献存在发表性偏倚，这可能与阴性结果没有发表、纳入研究文献的方法学质量比较低有关，见图2 。

图1 华佗再造丸治疗缺血性脑卒中随机、对照试验的Meta分析森林图Fig 1Forest map of meta-analysis of RCTs on Huatuo Zaizao Pills for cerebral ischemic stroke

图2 华佗再造丸治疗缺血性脑卒中随机、对照试验的Meta分析漏斗图Fig 2Funnel chart of meta-analysis of RCTs on Huatuo Zaizao Pills for cerebral ischemic stroke

3 讨论

研究已经证实华佗再造丸对局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤后缺血部位的神经元和胶质细胞有明显的保护作用［11］;华佗再造丸在药理学的多方面作用保证了其成为预防与治疗心脑血管疾病［12］及其后遗症脑卒中瘫痪［9］的有效纯中药制剂，这些都为华佗再造丸治疗缺血性脑卒中提供了有力证据。本系统评价提示:华佗再造丸临床疗效Meta分析显示，华佗再造丸治疗缺血性脑卒中试验组疗效优于对照组，并且有统计学意义。由于纳入研究的文献数量有限，因此无法进行敏感性分析。本文Meta分析结果的稳定性和可靠性还有待于日后进一步研究分析并加以验证。从目前的研究文献分析结果来看，华佗再造丸确实可提高缺血性脑卒中治疗的有效率，能指导临床医生正确合理的用药。但是在纳入文献中无一研究报告试验结束时的病死率、复发率、生活质量、生命质量及不良反应等，提示Meta分析结果暂时不能确定华佗再造丸是否可有效改善缺血性脑卒中患者病死率、复发率、生活质量、生命质量等结局指标。不良反应需要长期临床观察并且加强随访，这些都有待进一步通过高质量方法学和临床试验大样本的随机、对照、双盲试验进行检验。

由于存在以下因素，对本文Meta分析结果有影响:(1)纳入研究的方法学质量问题:按Cochrane系统评价者手册［2］和修改后Jadad量表［3］对文献方法学质量进行评估，其中只有1篇文章为高质量文献，其余均为低质量文献。(2)潜在的发表性偏倚:由于纳入研究的文献数量有限，临床试验的阳性结果较阴性结果易于发表，因此不可避免地存在发表性偏倚。(3)结局指标的选择:由于纳入研究的文献所选择的结局指标差异比较大，并且是短期阶段性疗效观察为主，进行长期临床疗效观察比较少，这些都是国内临床试验的主要弱点，同时也是本研究不可避免的缺陷。(4)纳入研究的病例数量限制:本研究所纳入的临床试验均是样本量比较小的RCT，样本量对整体的代表性有可能比较差，这也对研究的结果有所影响。

由于纳入研究的文献方法学质量比较低、存在潜在的发表性偏倚、病例数量的限制等因素影响，在一定程度下降低了该系统评价结论的稳定性和可靠性。如果要进一步验证华佗再造丸治疗缺血性脑卒中的疗效及安全性，需要进行研究设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机、双盲、对照试验。此外，结局指标选择方面，尽量选择国内外比较通用的缺血性脑卒中结局评价指标。本系统评价无利益冲突。

［1］杜德安．华佗再造丸步入国际心脑血管药品主流市场［J］．中国中医药信息杂志，2010，17(10):106-106．

［2］Higgins JPT，Green S．Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention Version 5.1.0(last edited 20 March 2011)［EB/OL］．http://www．cochranehandbook．org．

［3］Moher D，Pham B，Jones A，et al．Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses［J］．Lancet，1998，352(9128):609-613．

［4］杜静平，张静．华佗再造丸用于中风恢复期后遗症期的临床观察［J］．成都医药，2003，29(3):155-156．

［5］张经华，郭爱玲．华佗再造丸治疗中风病130例疗效观察［J］．广东医学，2009，30(2):296-296．

［6］朱继军，秦培森．华佗再造丸治疗脑血管疾病临床疗效观察［J］．中药材，1999，22(3):161-162．

［7］张建军，王福仁，张俊，等．华佗再造丸治疗颅脑外伤后遗症20例报告［J］．浙江中西医结合杂志，1997，7(6):346-347．

［8］杨挺，谢肖辉．华佗再造丸治疗脑血栓疗效观察及其对血液流变学的影响［J］．中草药，2002，33(9):825-827．

［9］秦培森，刘克英，赵玉琴，等．华佗再造丸治疗中风恢复期60例临床疗效观察［J］．中药材，1999，22(4):214-216．

［10］康琼英，耿玉兰，温洁新，等．华佗再造丸治疗30例脑梗塞的血液流变性分析［J］．中国医学物理学杂志，2005，22(5):628-631．

［11］刘艳，罗祖明，冀玲，等．华佗再造丸对大鼠局灶性脑缺血损伤的保护作用［J］．华西药学杂志，2004，19(2):103-105．

［12］刘剑刚，李忠文，徐红，等．华佗再造丸抗血栓作用及对实验性微循环障碍的影响［J］．广东医学，2000，21(5):368-370.

Efficacy of Huatuo Zaizao Pills for Ischemic Stroke

XIA Wei1*，LU Yu-juan1，YUAN Dong-chao1，KONG De-zhao1，QI Wen-cheng2，KANG Fang1
(1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China;2.The Affiliated

OBJECTIVE:To evaluate the efficacy of Huatuo Zaizao Pills for ischemic stroke so as to provide guidance for clinical rational drug use.METHODS:We reviewed the recent literature both at home and abroad about clinical trials on the efficacy and safety of Huatuo Zaizao Pills.The research data were retrieved by 2 review authors independently and which were analyzed statistically using Review Manager 5.1 software provided by the Cochrane Collaboration network.RESULTS:A total of 10 randomized controlled trials(RCTs)involving 942 ischemic stroke cases met the inclusion criteria，with one literature recorded as 4 points，one 2 points，five 1 point.Heterogeneity did not exist among them(χ2=3.01，df=6，P=0.81＞0.05)thus the fixed effect model analysis(M-H Fixed method)was available;the efficacy OR=5.67 and 95%CI(3.70，8.68)showed statistically significant differences(P＜0.000 01).CONCLUSION:The meta-analysis revealed that Huatuo Zaizao Pills is effective for cerebral ischemic stroke and the differences were of statistical significance.

Huatuo Zaizao Pills;Cerebral ischemic stroke;Meta-analysis

R932

B

1672－2124(2012)09－0772－04

2012-05-03)