论质量风险管理在药品生产企业中的作用

张文慧 袁彦稳

（1 河北省石家庄市石药集团欧意药业有限公司，河北 石家庄 050000；2 河北省石家庄市石药集团恩必普药业有限公司，河北 石家庄 050000）

论质量风险管理在药品生产企业中的作用

张文慧1袁彦稳2

（1 河北省石家庄市石药集团欧意药业有限公司，河北 石家庄 050000；2 河北省石家庄市石药集团恩必普药业有限公司，河北 石家庄 050000）

我国近几年来药品不良事件频有发生，引起了全社会对药品安全性的广泛关注。新版GMP的颁布，把药品质量风险管理提到了一个重要的高度。药品质量风险管理的概念从质量风险管理的目的、内容、等方面着手，浅析质量风险管理的方向、方式的条款，从而降低药品质量风险，防止药品质量事故的发生，为人类的健康制造安全有效、质量可控的放心药品。

药品；质量风险；偏差管理

随着质量风险管理概念的深入及国外药品风险管理显着地工作效果，我国对药品风险管理的相关工作也逐步展开。新颁布的GMP与规范市场的GMP要求更接近，提出了“质量授权人制度”、“变更控制”、“质量风险管理”等内容，明确了新版GMP的发展趋势及亮点，新GMP的颁布在研发、生产、营销等方面提出了更高的要求，也提升了制药企业自身的技术水平。结合新版GMP的“药品质量的风险管理”，探讨运用风险管理，规避药品质量事故，并有效提高药品监管效能的方法。

1 药品质量风险管理的提出及发展

1.1 风险管理的法规依据

FDA早在2002年就发布了“21世纪cGMP——一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在ICH Q9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP的法规中（附录20）。质量风险管理的提出是新版GMP对制药企业管理水平的提升与完善，促使GMP由经验型向科学知识管理型提升。

1.2 在考察和借鉴美国药品生产风险管理经验的基础上，对我国药品生产监管的实际情况进行分析，探讨了运用风险管理提高药品监管效能的方法。提出通过强化风险管理意识，建立信息反馈机制，加强风险全过程监控，可以有效地提高药品监管效能。

1.3 新版GMP的要求

质量管理在新版GMP列在第2章节，显示了“质量管理”的重要性。具体项目与条款数归纳如下表，在新版GMP中引入了“质量风险管理”的概念及有原则，这说明对药品进行风险管理是GMP的要求[1]。见表1。

表1 新版GMP的要求

2 质量风险管理的内容与目的

2.1 质量风险管理的目的

尽可能降低药品在研发、生产和营销全过程的风险。因此对药品进行质量风险管理的目的就是以法规的形式指导药企规避质量事故的发生。

2.2 质量风险管理包括的内容

一般倾向于将整个风险管理过程分为三个部分，即：风险评估（Risk Assessment），风险控制（Risk Control）和风险回顾（Risk Review）。这是一个持续的过程。

2.2.1 风险评估

风险管理过程的第一步，包括风险识别（Risk Identification），风险分析（Risk Analysis）和风险评价（Risk Evaluation）三个部分。风险识别是指确认工艺、设备、系统、操作等等中间存在的风险，指出风险在哪里；风险分析是对指出的各个风险进行分析，一般会分析每个风险发生的严重性（Severity）以及发生的可能性（Possibility）；然后在风险评价中结合风险的严重性和可能性得出一个风险的等级。可以分为1、2、3、4…….；也可以分为高，中，低。其中的难点在于风险分析，需要有相当经验的QA相关人员以及技术人员共同完成。比如投料的称量过程，因为很明显一般反应对物料的配比要求很精确，所以一旦称量错误，就会造成很严重的问题，所以可以将这里风险的严重性定义为高，而如果称量过程没有适当的SOP，人员没有经过相关的培训或没有第二人核对，那么这个操作发生错误的可能性可以定义为高或中，这样根据严重性和可能性就可以将这个风险的等级定义为高。

2.2.2 风险控制一般包括风险降低（Risk Reduction）和接受风险（Risk Acceptance）两个部分。风险降低是针对风险评估中确定的风险进行改进，并降低风险。接受风险是考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面，从而规定一个可以接受的风险等级，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险（因为理论上风险是不可能降为零的）。举个例子：比如上面确定的称量风险，可以通过SOP的应用，操作人员的培训及第二人核对制度而将风险发生的可能性降为低或很低，这样综合风险的严重性和可能性，该称量风险就会降为中或低。其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要以相当的经验来帮助判断。因为风险的接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。

2.2.3 在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（Risk Communication）的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。

2.2.4 风险回顾

是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估（当然，这里的工作量是相对少的），甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。 综上所述，风险管理是一个连续的工作，需要长期的跟踪和回顾，如果按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。

3 药品质量风险管理在药品企业的应用

3.1 风险控制的方法

主要体现在人员、硬件和软件3个部分。①人员。产生风险或质量缺陷与相关联的工作人员的职业自身素质、岗位培训、操作水平等有关，因此应采取相应的措施，加以改进或弥补，比如提高入职人员的素质要求，加强岗位培训，以此来控制质量风险的发生。②硬件。从环境、厂房、设备以及原辅材料方面寻找出影响质量风险的因素，并加以控制，比如严格管理供应商审计，加强设备维护及巡检等方面。③软件。对相关联的文件进行控制，如加强文件的起草、发放、回收等方面的管理，严格执行双人复核制度等。

3.2 风险控制的措施

制定风险控制措施应符合3个原则：有效、可控、效果显着检查。①有效：指控制措施针对性强，有的放矢，治根，能防范风险的再发生。②可控：指可操作性强，解决具体性问题，不做表面工作。③效果显着：风险控制措施实施后杜绝，杜绝药品不良事件的再次发生，弥补质量缺陷，提高药品质量，已达到风险控制的预期效果。

3.3 风险审核

在风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理程序，应当建立阶段性审核检查的机制，审核频率应当建立在相应的风险水平之上。如如果我们对前例清洁方法进行审核，在建立了SoP、验证、培训和双人复核等措施后，风险已经降低到可以接受的标准。在使用一段时间后，我们再审核事件时，新的风险可能是由于厂家清洁剂的处方变化带来的潜在风险，对此我们可以通过供应商审计或者签订处方变更通知协议等措施将风险规避。

3.4 风险沟通

在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行交换和共享，即进行风险沟通。通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。

3.5 质量风险管理方式

分为前瞻性管理和回顾性管理：①质量风险前瞻性管理：对于已经作出评估结论的质量风险，但是还没有药品上市并进入流通环节，可以采用前瞻性方式进行管理，做到事先排除预防，这种方式可以用于工艺变更、供应商改变、环境改变等引起的质量风险管理。②质量风险回顾性管理：对已经发生的质量问题，在经过评估、沟通，评审后为防止再发生，在药品生产、制造、贮存、运输以及使用过程中可以采用回顾性管理方式进行管理，以避免类似事件再次发生。

4 质量风险管理的方向

影响药品质量的主要因素，主要表现在人员、设备、原辅料、工艺、包转材料等方面。 建立有效地、可行的风险管理制度是企业风险管理的主要方向。

4.1 针对质量风险容易发生的两方面，即工艺变更和供应商变更，分别建立供应商审计制度，变更管理制度，工艺规程变更管理制度，工艺验证管理，持续的稳定性研究方案等各项制度。

4.2 工艺变更引起的质量风险 任何一个批准实施并经过验证的生产工艺在变更时都会或多或少影响产品质量，这就要求对工艺变更进行质量风险的管理，评估其对质量产生的影响的大小，并进行有效的工艺验证，以确保药品质量标准符合规定。

4.3 供应商变更引起的质量风险的管理 原辅料、包装材料在药品生产过程中如果发生变更也会对药品产生质量缺陷。新版GMP中对供应商的资质审批作了明确的规定，在供应商发生变化时要进行有效的审计、验证并做好稳定性研究考察，确保药品质量不受影响。

5 结束语

药品质量风险管理就是质量管理方针、程序和实践规范的系统应用，以对风险进行评估、控制和交流。有效的质量风险管理可以促进更好的决策，也可以向管理者提供更多的保证，保证公司处理潜在风险的能力，也会影响直接法规疏忽的程度和水平。此外，质量风险管理可以促进各方资源的更好利用。

[1] 美国联邦政府.PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS(2008年修订)[S].国家食品药品监督管理局:药品生产质量管理规范2010版.

R97

C

1671-8194（2012）07-0282-03