大输液车间空调系统设计研究

吕未海

（中核第四研究设计工程有限公司，河北石家庄 050021）

1 引言

大输液是指大容量（50 ml以上）注射剂，包括可最终灭菌的品种和非最终灭菌的品种（如：热稳定性差的药品），其中绝大多数是可最终灭菌的品种。大输液包装容器分瓶型和袋型两种，是制药行业的一个重要剂型。大输液属于无菌药品，对空调系统有较高的要求，生产环境所需的洁净区一般包括A级、C级、D级和B级（非最终灭菌的品种），另外，还有辅助区工艺性空调。空调系统作为降低生产过程中气载的污染和交叉污染的主要措施，是大输液药品质量保证体系的重要组成部分。在大输液车间的各个子系统中，空调系统是仅次于工艺系统的“第二子系统”，要提高大输液车间的整体设计水平，对空调系统设计进行研究是十分必要的。本文针对配制和（洗烘）灌封工序的空调负荷计算和系统设计进行分析研究。

2 工艺流程概述

大输液工艺流程一般以原辅料处理过程为主线，内包材和制水系统处理过程为支线。各处理过程中的各步骤，合理的结合在一起，共同组成大输液工艺流程。

配制至灌封的工艺流程一般为：原辅料经称量后进入配制工序，通过两步配制法或一步配制法，溶液配制完成，取样检测合格后，进行除菌过滤（粗滤、精滤），精滤后药业再检查合格后，进入灌装工序，药液在A级无菌环境下灌装入包装容器内。在接下来的密封工序中，根据包装容器的类型和材质采取相应的密封措施。

进入灌封间后在灌装药液前，玻璃瓶用注射水精洗后进入灌装工序（最终灭菌产品）；塑料瓶在A级环境下，经过带负离子的洁净压缩空气除静电吹洗后，进入灌装工序；复合膜软袋在A级环境下进行制袋、热合口管后进入灌装工序。近年来塑料瓶吹灌封（BFS）三合一技术应用逐渐增多。

对于玻璃瓶装的非最终灭菌产品，玻璃瓶进入灌封间前经过隧道灭菌烘箱除热原处理后灌封。

3 配制区空调系统设计研究

3.1 概述

配制一般分为两步配制法和一步配制法。两步配制法包括浓配→过滤→稀配，浓配时需要加入活性炭吸附热源和杂质，一步配制法直接稀配。浓配一般需要加热，配制温度多为90℃～100℃。稀配配制温度多为60℃左右。虽然目前提倡采用一步配制法，但是原辅料的溶解度、理化性质、药品的性质和检验指标等诸多因素决定采用何种配制法，不能一概而论。

3.2 空调负荷及风量计算

配制区室内设备发热量较大，浓配间有时还有较大的产湿量，如果空调系统设计不当，很容易造成室内温度较高、湿度较大。下面以浓配为例分析空调冷负荷、湿负荷及送排风量计算。

浓配间的空调冷负荷是由设备、照明、人员、围护结构冷负荷构成，湿负荷是由设备和人员散湿量构成，本文主要分析占冷负荷比重最大的设备冷负荷和散湿量的算法。设备冷负荷包括药液泵和浓配罐散热形成的冷负荷。

药液泵机械能转化为热能后被药液吸收带走，其散入房间的热量只是电机的发热量，形成冷负荷可按下式计算：

QJ-T— 药液泵计算时刻冷负荷，W；

T — 设备开始运行时刻，h；

J — 计算时刻，h；

XJ-T— 计算时刻冷负荷系数（运行时间不易确定时，可用蓄热系数n=0.5代替）；

QS— 电机发热量，W。

电机发热量可按下式计算：

QS= 1 000 n1n2n3N（1-η）/η[1]

n1— 安装系数，取 0.8；

n2— 负荷系数，取 0.9；

n3— 同时使用系数，单台取1.0，多台视生产情况取0.5～1.0；

N — 设备安装功率，kW；

η — 电机效率，0.82～0.85。

浓配罐散热量包括对流和辐射两部分，算法分别如下[1][3]：

（1）对流散热量

罐体表面对流散热，属于空气大空间自然对流散热。

Qdl= Qdm+ Qcm+ Qbm

Qdm= 1.7FdmΔt1.33[2]

Qcm= 1.13FcmΔt1.33[2]

Qbm= 0.59FbmΔt1.25/d0.25[3]

Qdl— 对流散热量 W

Qdm、Qcm、Qbm— 顶面、侧面、底面对流散热量，W；

Fdm、Fcm、Fbm— 顶面、侧面、底面面积，m2；

Δt — 罐体表面与室温温差，℃；

d — 浓配罐直径，m；

（2）辐射散热量

Qfs= FCf〔（273+tb）4－（273+ti）4〕×10-8[4]

Qfs— 辐射散热量，W；

F — 罐体表面积（Fdm+Fcm+Fbm），m2；

Cf— 罐体辐射系数，取 0.3 W/m2K4；

tb— 罐体表面温度，50℃～60℃；

ti— 室内温度，22℃～ 24℃。

Qlfs= QfsXJ-T

Qlfs— 计算时刻辐射散热形成冷负荷，W；

总空调冷负荷：

QL= Qdl＋Qlfs＋QJ-T+ Q0

Q0— 照明冷负荷、人员显热冷负荷、围护结构冷负荷，W；

浓配罐的散湿量计算：

G = 101 325β（Pqb－ Pq）A /B’[4]

G — 液面散湿量，kg/h；

β — 水蒸气扩散系数，kg/m2h Pa，取值见下表：

表 水蒸气扩散系数表

Pqb— 浓配温度下的饱和水蒸气分压力，Pa；

Pq— 室内点饱和水蒸气分压力，Pa；

A — 液面面积，m2；

B’ — 当地大气压力，Pa。

例如：葡萄糖大输液浓配间面积50 m2，吊顶高度3.5 m，布置V=3 m3浓配罐2个，直径1 600 mm，高度1 800 mm，药液泵2台，N=2.2 kW，两台浓配罐同时工作，煮沸加热，顶面温度90℃，保温部分罐体温度55℃，室内23℃，相对湿度55%，当地为标准大气压，计算设备生产1 h后的空调负荷。

单台浓配罐的对流散热量：

Qdl= Qdm+ Qcm+ Qbm= 2 018.1 W

单台浓配罐的辐射散热量：

Qfs= FCf〔（273+tb）4－（273+ti）4〕×10-8=187.2 W

单台浓配罐的煮沸时散湿量：

查湿空气物性表得Pqb=101 325 Pa；查焓湿图得Pq=1 542 Pa

G100= 101 325β（Pqb－Pq）A /B’＝89.8 kg/h

依上述算法可得90℃和80℃时散湿量：

G90= 52.2 kg/h，G80=32.1 kg/h

浓配煮沸时间一般为15～20 min，小时综合散湿量约60 kg/h。

单台药液泵的散热量:

QS= 1 000 n1n2n3N（1-η）/η=279.5 W

围护结构、照明、人员形成的空调负荷相对稳定，按25 W/m2计算。根据以上计算值汇总空调冷负荷QL和湿负荷G。对流散热量和散湿量直接形成空调冷负荷和湿负荷。浓配罐的辐射散热量和药液泵的散热量，由于围护结构有蓄热能力，其形成空调冷负荷有一定的延迟和衰减。浓配罐辐射散热1 h后，取冷负荷系数XJ-T= 0.8，药液泵不是连续工作，运行时间不确定，用蓄热系数n=0.5代替冷负荷系数。

新版GMP规定，浓配间洁净度应为D级[5]，如设计换气次数20 h-1，送风量为3 500 m3/h。消除空调冷负荷需5℃的送风温差，消除空调湿负荷则需28.6 g/kg干空气的湿度差，不改变送风量，空气处理过程不能实现，依靠送风来消除空调湿负荷需要巨大的送风量，并且空调机组制冷量随之大幅增加，很显然是不可取的。需要做局部排风将水蒸气直接排出室外，避免室内高热高湿的情况出现。那么，在设计局部排风系统时，是否应考虑将浓配罐对流散热产生的上升气流一起排出呢？

单个罐体上部H高度的对流散热热射流流量LH和直径DH按下式计算：

LH= 144（Qdl/1 000）0.33（H+1.26d）1.5m3/h[6]

DH= 0.36H+d m

通过计算可得，在浓配罐上方1.2 m处排风，排风罩直径为2.4 m，计算排风量为2 042 m3/h。两个浓配罐的排风量就达到4 084 m3/h。对计算结果分析可得：排风罩过大，制造安装困难，影响接管，并且不美观；排风量过大，影响气流组织；排风要由新风补充，新风处理的冷负荷远大于排出的余热。

可以得出结论，对浓配罐的对流散热是完全没有必要排风的，正确的设计方法是要将浓配罐人孔处排出的水蒸气直接排出室外，同时，也将随水蒸气逸出的糖类和碳粒排出，以免影响空调系统。

浓配罐人孔直径一般为Φ450 mm，水蒸气上升扩张角约20°,固定排风罩安装高度高出人孔800 mm不会影响生产操作。根据这些数据，计算得排风罩直径750 mm。设计中可取排风罩直径800 mm，罩面风速0.5 m/s，排风量900 m3/h。并且应在罩口加宽度200～300 mm的法兰边，减少周围气流的影响，得到更好地排风效果。同时，尽量减小横向气流对排风气流组织的干扰。浓配生产结束后就不再需要排风，对于没有房间正压自动控制功能的空调系统可采用如图1所示方法解决。排风机出口的排风电动阀和回风电动阀互锁，浓配结束不需排风后，开启回风电动阀，关闭排风电动阀，系统转为回风状态。为不影响其它房间正压稳定，将浓配罐排风管道接至AHU新风管道，并通过自控系统保持新风管道压力稳定，以维持由新风管道进入系统的风量稳定。转入回风状态后，新风管压力控制器控制新风机组风机自动减速运行，减少新风吸入量适应系统状态变化。

稀配间主要发热设备是稀配罐，没有散湿量，算法与浓配罐相同，不再重复叙述。稀配罐虽然外表面积大，但是其表面温度较低，总散热量不大，稀配间洁净级别为C级，换气次数较高，综上原因，稀配间不需做排风，只要正常的送回风即可。

3.3 冬夏季节切换控制

图1 浓配间回、排风切换系统示意图

配制间等生产性房间设备发热量较大，其它散热量稳定，没有外围护结构，通常只有吊顶和楼板有传热，造成一定的冷热负荷，但由于温差较小，单位面积的冷热负荷较小，尤其吊顶传热基本可忽略。因此，此类生产性房间需要全年供冷。冬季冷源一般可采用闭式冷却塔提供冷水方式和调节新风比直接供冷方式。

闭式冷却塔提供冷水方式，只须将夏季冷冻水供回水管切换至闭式冷却塔系统即可。制冷系统冷冻水与室外空气不直接接触，冷冻水水质好，不会对组合式空调机组的表冷盘管造成额外不利影响。在严寒地区也不会造成塔体和风机叶片挂冰，免去了北方地区冬季人工维护冷却塔的繁琐工作。但是由于多一套冬季制冷系统，设备初投资和冬季运行成本较高，并且要有冬季冷冻水系统的防冻措施，比如：采用开式系统、水泵停止运行后室外管道自动排空等。采用闭式冷却塔供冷方式，空调风系统全年维持固定运行状态，示意性流程如图2。

调节新风比直接供冷方式系统流程图如图1。冬季将新风预热到5℃，关闭旁通风阀DM4，手动调节新、回、排风电动风阀DM1、DM2、DM3的开度，使新回风混合温度达到冬季送风温度，维持冬季固定新风比，新风处理机组配合DM1开度调节手动变频控制。如果空调系统自控水平较高，有各房间的正压自动控制系统，也可采用新、回、排风电动风阀开度根据室内温度自动调节新风比的控制方式，以适应洁净室内由于设备开启或停止造成的空调冷负荷变化。

冬季可根据工程具体情况，选择合理的供冷方式。

4 （洗烘）灌封空调系统设计研究

4.1 概述

灌封是将经过除菌过滤后检验合格的药液，灌装入包装容器内并密封的工序。根据新版GMP的要求，大输液属于“高污染风险产品”[5]，必须在A级环境下灌装，可最终灭菌的大输液品种灌封间洁净级别为C+A级，非最终灭菌的大输液品种灌封间洁净级别为B+A级。

4.2 空调负荷计算

灌封间的空调冷负荷是由设备、药品散热、照明、人员、围护结构冷负荷构成，湿负荷是由人员散湿量构成。主要分析占冷负荷比重最大的设备冷负荷，以及药品散热冷负荷的算法。

设备冷负荷包括工艺设备冷负荷和自循环冷负荷。

工艺设备冷负荷按下式计算：

QJ-T= QS1XJ-T+ QS2XJ-T

QJ-T— 计算时刻冷负荷，W；

T — 设备开始运行时刻，h；

J — 计算时刻，h；

XJ-T— 计算时刻各设备冷负荷系数（灌封连续生产时间较长，统一取0.95）；

QS— 设备散热量，W；

在灌封间内的产热工艺设备可分为两类，一类是运动设备，另一类是电热设备。运动设备都属于电机和工艺设备均在空调房间内的情况，设备散热量QS1按下式计算[2]：

QS1= 1 000 n1n2n3N/η

n1— 安装系数，取 0.8；

n2— 负荷系数，取 0.7；

n3— 同时使用系数，取1.0；

N — 设备安装功率，kW；

η — 电机效率，0.82～0.85。

电热设备散热量QS2按下式计算[2]：

QS2= 1 000 n1n3N

式中各符号含义和取值同上。

自循环冷负荷Qzl是由于风机对空气传递的机械能最终全部转化为热能，导致空气温升。

Qzl= 1 000 n1n2N/η

式中其它各符号含义同上，n2取0.9，其它取值同上。

药品散热量很小，在本文中只是提出其算法，实际工程设计中酌情可以忽略不计。计算散热量时换热系数取综合系数，按照对流散热部分形式计算：

Qdl=αFnΔt

Qdl— 药品散热量，W；

α — 换热系数 取 11.63 W/m2·℃；

F — 包装容器表面积（与输送带接触的面积不算），m2；

n — 灌装后同时在灌封间内的包装容器数量；

Δt — 包装容器表面与室温温差，℃；

Qldl= QdlXJ-T

Qldl— 计算时刻药品散热形成冷负荷，W；

QL= Qldl＋QJ-T＋ Q0＋Qzl≈QJ-T+ Q0＋Qzl

QL— 总冷负荷，W；

Q0— 照明冷负荷、人员显热冷负荷、围护结构冷负荷，W。

由于篇幅所限，上述算法不再举例计算。

4.3 空调系统形式

灌封间洁净级别为C+A级或B+A级。《医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）》规定 ：“局部单向流区温度不应超过室内设计温度2℃，且不应超过24℃[7]。为保证局部单向流流型不被干扰和破坏，且不影响操作的情况下，宜设置围帘，高度应低于操作面，且不宜高于0.5 m。”关键生产区和背景环境宜采用不同的空调系统负担，空调系统形式有AHU+FFU、AHU+FMU和AHU+AHU三种，分别分析研究。

AHU+FFU的系统形式见图3。

此系统形式，灌封间室内的冷负荷、加湿、去湿、新风需求、正压控制全部由背景环境的AHU负担，AHU送风温度较低，并有可能为负担室内冷负荷而增大送风量。另外，FFU自循环系统由于FFU风机压头较低，不能采用接风管的下回风方式，只能采用静压箱上部回风。室内气流组织在A级区是“上送下回”，而在背景区，A级自循环工作时， “上送下回”、“下送上回”和 “下送下回”同时存在，不过由于自循环风量较大，背景区动态洁净度只要求ISO7级，此气流组织一般不会对背景区动态洁净度造成影响。在静态时，A级区FFU机组停止工作，房间恢复“上送下回”气流组织，以保证静态洁净度。

AHU+FMU的系统形式见图4。

此系统形式，灌封间室内的冷负荷由背景环境的AHU和FMU系统干表冷盘管共同负担，新风需求、加湿、正压控制由背景环境的AHU负担，AHU不必设计较低送风温度，也不必为负担室内冷负荷而增大送风量。

AHU+AHU的系统形式见图5。

此系统形式，也俗称“A级大循环”，在空调冷负荷、新风需求、加湿、正压控制的负担方面与AHU+FMU系统形式相同。

图3 灌封间AHU+FFU系统示意图

图4 灌封间AHU+FMU系统示意图

图5 灌封间AHU+AHU系统示意图

比较上述三种空调系统形式：从设备初投资和运行成本方面比较，AHU+FFU形式最低，AHU+AHU形式最高。从控制噪音和微振方面比较，AHU+FFU形式较差，AHU+AHU形式最好。从对灌封间室内温湿度控制方面比较，AHU+FFU形式较差，AHU+AHU形式最好。从灌封间室内的美观程度方面比较，AHU+FFU形式不美观，AHU+FMU和AHU+AHU形式美观。从设备检修和更换高效过滤器方面比较，AHU+FFU形式不方便，AHU+AHU形式最方便。从管路布置方面比较，AHU+FFU形式无管路，AHU+AHU形式布置困难。通过上述比较，笔者认为，一般情况灌封间A级区面积较大，在条件允许的情况下，宜首选AHU+FMU形式。

4.4 冬夏季节切换控制

灌封区空调系统和配制区空调系统一样，也存在冬季如何提供冷源和冬夏季节切换控制的问题，解决方案可参见配制区空调系统设计研究中相关的论述，此处不再重复。

4.5 洗烘瓶间正压控制

非最终灭菌的大输液产品灌装前，玻璃瓶除热原用的连续隧道灭菌烘箱的工作状况却与空调系统的风量风压平衡有紧密的联系，在设计中应特别注意，引起足够的重视。

连续隧道灭菌烘箱，安装在D级洁净区，包括进瓶段（预热段）、高温灭菌段和冷却出瓶段，各段之间有可供瓶子通过的隔板分隔，进瓶段开口与洗瓶机相连，与本房间D级环境相通，出瓶段开口与灌封间A级环境相通。整条隧道内的压力分布由瓶出口向瓶进口依次降低，出瓶段压力低于灌封间压力，瓶子运动方向与气流方向相反。从进瓶段到出瓶段全部设有单向流保护，在进瓶段和出瓶段还设有排潮汽和排热风风机，将预热和冷却产生的热湿气直接排出室外。隧道灭菌烘箱内部的空气循环和气流流向以及正压分布见图6。

隧道灭菌烘箱对空调系统的主要影响在于其是动态运行的工艺设备。隧道灭菌烘箱工作状态包括：工作、空载、休眠等，不同的工作状态，从房间的吸排风量不同，即使同一工作状态，从房间的吸排风量也会因为隧道内温度变化和工作阶段的不同而动态变化。设计洗烘瓶间空调系统时，如果不能处理好这些动态变化的影响，就有可能造成灭菌段300℃以上的高温空气外泄量增大，使洗烘瓶间温度上升并可能损坏预热段的常温电气设备，或不同洁净级别间气流反向，使无菌区受到污染。

图6 隧道灭菌烘箱内部构造示意图

虽然隧道灭菌烘箱工作状态复杂，吸排风量动态变化，但是设备自控程度较高，不会主动造成隧道内部气流流向错误。只要保证无论隧道灭菌烘箱吸排风量如何变化，洗烘瓶间和灌封间正压值始终维持稳定，就能使隧道灭菌烘箱内的气流流向和流量稳定，不会对空调系统产生不利影响。对房间正压有影响的因素，一是房间送、排风量差值发生变化，二是对不同正压值的相邻房间开门。要达到洗烘瓶间和灌封间正压值始终维持稳定，房间正压自动控制系统是必须设置的。一般作法是在房间回风管上设电动调节阀，根据房间正压自动调节开度，维持正压稳定，并且阀门的执行器和控制器必须是快速反应型的，以适应设备吸排风量突变和房门开启的变化，使房间正压稳定。另外，洗烘瓶间和灌封间设置正压值与该房间相等的气锁，房门互锁控制，也是非常有效的措施，可使房门开启不会对房间正压产生影响。

5 结束语

大输液车间的配制区是主要产热湿岗位，灌封是工艺生产的核心区，二者都是空调系统设计中较容易出问题的部位。笔者希望配制区和灌封间空调系统的设计研究，能对设计工作起到一定的参考和借鉴作用。

[1] 电子工业部第十设计研究院. 空气调节设计手册[M]（第二版）.北京：中国建筑工业出版社，1995，122～126.

[2] 天津大学，等. 传热学[M]. 北京：中国建筑工业出版社，1980，273-275.

[3] ASHRAE Fundamentals Handbook. （SI） 1997, 3.11.

[4] 孙一坚. 简明通风设计手册[M]. 北京：中国建筑工业出版社,1997，37-45.

[5] 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S]. 附录1无菌药品.

[6] 王炎生. 热过程伞形排气罩性能研究[J]. 通风除尘，1982(2):23-26.

[7] GB50457-2008. 医药工业洁净厂房设计规范[S].