洁净厂房建造中的清洁控制

周成瑶

（北京天坛生物制品股份有限公司，北京 100024）

实施GMP认证制度对我国制药业有相当大的影响，随着2010版《药品生产质量管理规范》（GMP）的出台，许多医药企业积极采取措施，应对国际医药市场的要求，新建、改建了一批符合GMP要求的洁净厂房。在建造洁净厂房过程中，施工过程必须严格控制，对施工现场清洁实施严格的监督管理，尤为重要。

1 洁净室的概念[1]

空气悬浮粒子浓度受控的房间。它的建造和使用应减少室内诱入、产生及滞留粒子。室内其它有关参数，如：温度、湿度、压力等按要求进行控制。

2 环境洁净度控制

2.1 微粒

特别是尘粒的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。我国药典1985年版首次对输液不溶性微粒做出限定，规定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超过50个，大于或等于25μm的粒子不得超过5个，除输液外，其他注射剂、滴眼液和口服剂等也要求在洁净的环境中生产。只是要求的洁净度不尽相同。根据这个要求，在建设洁净室时必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如：室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等作严格的控制（见表 1）。

表1 洁净室内粒子来源分析[1]

2.2 在生产环境中除了对非生命的污染物—微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物—微生物做出必要的控制。因为他们对药品的污染比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌，可以在一切地方产生，不同的环境中微生物量也不同（见表2），有很强的繁殖力。空气中的微生物多附着在灰尘上，也有以芽孢状态悬浮在空气中。在温度、湿度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖1021～24倍，因而对微生物的控制尤为重要。因此，国家药品监督管理局（SDA）颁布的《药品生产质量管理规范》附录中对药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别的要求中对称粒数和微生物数做出了规定(见表3、表4)。

表2 不同的环境中微生物量[2]

表3 各洁净级别空气悬浮粒子的标准规定[3]

表4 洁净区微生物监测的动态标准[3]

3 洁净厂房的建造

3.1 质量保证的理念告诉我们：药品的质量不是检查或检验出来的，而是生产出来的。同药品生产的理念一样，符合GMP要求的厂房是建造出来的，不是事后检查和验证出来的。洁净厂房建造就其特点来说，施工作业总会影响到清洁环境，施工队伍的素质能极大的影响工程质量和工程进度。如：一根鸡骨头不小心封入了墙里，在对洁净厂房进行确认时，有可能引起严重问题。电焊条断头、铁屑等遗留在管道中，造成管道系统不得不重新清洗，拖延了工程的进度。因此，施工过程必须严格控制，要对施工队伍进行质量保证概念的培训，对厂房建设中的清洁实施严格的监督管理。

3.2 第一阶段的施工内容：厂房框架、墙体的施工、水、暖、电等各专业在技术夹层中的管线敷设，室内装修、室内大型设备的进厂和安装、空调系统的安装。这一施工阶段主要防止产品污染和保持物料的合理流向，安排好人流和物料；控制现场操作，控制粉尘和噪声，使施工现场达到一定的清洁程度。

3.2.1 建立清洁规程，随时检查。

3.2.2 进入施工现场的人员不得将任何食品、饮料、香烟等东西带入工地。

3.2.3 施工现场应避免使用碳氢化合物的燃油和产品，如：切割液、汽油、煤油等，水泥在固化期间会很容易吸收这些化合物，给此后的工序带来麻烦。

3.2.4 管道系统制作过程的不同阶段必须建立加工的清洁标准。这一标准包括材料的控制、材料的隔离、运输、清洁、焊接、性能指标和检查要求。

3.2.4.1 不锈钢管子、配件及组件须保存在清洁、单独的区域，这些区域应有防止灰尘和碎屑污染的措施。

3.2.4.2 在处理不锈钢材料时，操作人员要穿上干净的衣服，带上棉布白手套，以避免手对不锈钢材料带来污染。

3.2.4.3 应该用蚀刻工具在不锈钢材料上做临时标记，不要用一般的记号笔做记号，以免脱落后带来麻烦。

3.2.4.4 使用干净的布擦拭不锈钢材料的表面，尽量不要使用化学清洁剂。注意避免盐水或含盐化合物接触不锈钢产品。

3.2.4.5 空调净化系统的风管一般是在远离最终安装点的地方制作，在风管运输当中，风管末端应加保护盖或用适当材料封口，以防止内表面受到污染。

3.2.4.6 风管安装连接时，应按规程检查，以确保风管中的碎屑物等确实已被清除，工具、材料以及碎屑物留在风管里，不仅会造成系统损坏，而且可能导致风量平衡最终调节以及系统最终确认时出现严重问题。

3.2.5 在施工进行中，总会有一些大型设备提前就位安装的情况，它们暴露在污染的空气中。在此情况下，应提前做一个保护措施，这个措施的重点在保护设备不被损坏的同时，还要保证设备清洁的内部条件不遭破坏。确保连接口封好并有保护措施，确保开口或可穿通设备保持密封状态，确保管嘴的连接处不处于暴露状态等。

3.2.6 每天施工结束时注意检查死角地带是否存在啮齿动物、昆虫，应及时清除施工垃圾，清理加工工具、材料。

3.3 第二阶段的施工内容：把鞋柜、衣柜、洗衣机和其它设备设施安装就位、管线穿壁、顶板的密封、空调系统风管吹扫、设备调试前的清洗和清扫。随着施工的进行，除了保持厂房内的清洁外，对已安装的设备、风管、工艺管线要注意清扫和保护，使产尘量降低到最小程度。这一阶段要重点抓好洁净区与非洁净区的隔离，指定专人控制进入洁净区的人员和材料。减少清扫的次数，避免重复劳动。

3.3.1 进入洁净区的施工人员应穿干净的工作服、一次性的鞋套。

3.3.2 所有加工机具、材料进入洁净区前应清洗干净。

3.3.3 洁净区内所有产尘的加工和安装必须严加控制，工作完成后要及时清理干净。

3.3.4 要有专人在洁净区内检查巡视，发现问题，及时处理。

3.4 第三阶段的施工内容：调试前的全面清扫、高效过滤器的安装、净化空调系统的测试、调整、验收、工艺用水系统的调试、验收、工艺设备的调试。此期间设备安装已基本完毕，洁净区内要全面清洁二次以上，要严格控制人员的出入，以保持洁净区的洁净程度。同时，要配合洁净厂房使用部门和QA人员的测试和检查，为工程项目竣工验收和顺利移交给洁净厂房使用部门做好准备。这一阶段要重点对洁净区进行全面清洁，抓好洁净区与非洁净区的隔离，严格控制人员的出入。

3.4.1 空调系统的风机开启运行一段时间，洁净区内做两次以上全面清洁后，再安装高效过滤器。

3.4.2 某些设备要等到洁净室达到设计的洁净度后才能够进行调试。

3.4.3 在人流通道处有专人管理，只有必要的人员才能进入洁净区，进入的人员要进行登记。

3.4.4 进入洁净区的人员，必须正确穿戴专用洁净服（衣、帽、鞋）。

3.4.5 洁净区内严禁吸烟、饮食、饮水，不得带产尘的、有油污的物品进入洁净区内。

3.5 全面清洁：洁净厂房的建设虽然对尘埃控制有了很高的保障，但是建筑材料、设施设备、生产人员都会不同程度的发尘和尘埃聚集，因此，在作最后的全面清洁时，要注意以下要点。

3.5.1 顶棚材料多采用表面光滑材料，如：彩钢板、不锈钢板，可以采用吸附力强的无尘抹布擦拭表面，对凸凹不平处、拐角可用吸尘器吸尘。

3.5.2 墙面材料多采用表面光滑材料，如：玻璃、彩钢板、不锈钢板，可以采用吸附力强的无尘抹布、无尘抹水器擦拭表面，像清洗顶棚一样对凸凹不平处、墙角可用吸尘器吸尘。

3.5.3 地面材料多采用环氧树脂、PVC等材料，为了有效地预防地面材料发尘和提高地面材料的使用寿命，可采用面层打腊。腊面可用吸尘器吸尘或洗地吸干机洗地。

3.5.4 设备设施可用吸尘器吸尘和无尘抹布擦拭。

3.5.5 对风口、缝隙、阀门、灯具、门窗、孔洞等可用吸尘机吸尘和无尘抹布擦拭。

3.5.6 使用去离子水对洁净室进行清洁；对于清洁剂尽量使用中性清洁剂。

3.5.7 清洁时永远是由上往下擦，从离门最远的地方向门的方向擦。

3.5.8 厂房清洁过程中特别要注意的是避免扬尘，做好防尘工作。

4 结论

做好洁净厂房建造过程中的清洁工作，符合预定的清洁要求，既是厂房建设的要求，也是顺利进行确认及验证的必要条件，只有在厂房建设的各个环节中，重视清洁，才能建好符合GMP要求的洁净厂房。

[1] GB50073《洁净厂房设计规范》[S]. 2001.

[2] 国家食品药品监督管理局组织编写. 药品生产验证实施指南[S].2003，32.

[3] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心. 药品GMP指南—厂房设施与设备[M]. 北京：中国医药科技出版社，2011，235.