氨氯地平阿托伐他汀钙对高血压合并血脂异常患者血管功能的影响

张志杰 范彦夫 谢培益 方红城 苏又苏

血管性疾病是一组严重威胁人类健康的疾病，其发病率逐年升高，可累及全身，包括冠心病、脑卒中和外周血管疾病等，对其病变进行早期发现和干预极为重要。血压是最早用于认识血管功能的指标，其次超声测定颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)及肱动脉内皮功能可对血管病变程度进行综合评估。复方氨氯地平阿托伐他汀钙是第一个抗动脉粥样硬化的降压药，近年来研究表明，降压联合他汀治疗使冠心病预防阵线前移，心血管病患者获益更多［1］。本研究即观察复方氨氯地平阿托伐他汀钙对高血压合并血脂异常患者血管功能的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

入选2010年6月至2011年1月于广东医学院附属南山医院门诊就诊的高血压合并血脂异常患者180例，男95例，女85例，年龄65～83岁，平均(68.0±3.9)岁。入选者诊断均符合《2005年中国高血压防治指南》和《2007中国成人血脂异常指南》，收缩压≥140mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg为高血压;总胆固醇(TC)≥5.72 mmol/L和 (或)三 酰 甘 油 (TG)≥1.70 mmol/L为血脂异常。排除标准:(1)坐位血压≥180/110 mm Hg;(2)TC≥6.22 mmol/L;(3)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L;(4)继发性高血压;(5)严重心、肝、肾功能障碍患者。吸烟者定义为每日吸烟量大于10支。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 采用随机双盲法分组，随机方法采用数字表法，其中氨氯地平治疗的90例患者为对照组，男45例，女45例，年龄66～82岁，平均(68.0±4.3)岁;复方氨氯地平阿托伐他汀钙治疗的90例患者为试验组，男50例，女40例，年龄65～83岁，平均(67.0±3.1)岁。试验组患者给予复方氨氯地平阿托伐他汀钙(辉瑞制药公司生产，每片含氨氯地平5 mg，阿托伐他汀钙10 mg，批号1000403)1片，每晨1次口服;对照组患者给予氨氯地平(辉瑞制药公司生产，批号1037017)5 mg，每晨1次口服。所有患者两周后血压未降至140/90 mm Hg以下者，剂量加倍，4周后仍未到达目标血压者或不能耐受药物者予以剔除。其中对照组中有28例需剂量加倍，脱落4例(男1例、女3例)，包括2例血压未能达标、1例出现踝部水肿、1例出现头痛不能耐受退出实验;试验组中有25例需剂量加倍，脱落4例(男2例、女2例)，包括1例血压未能达标、1例出现踝部水肿、1例出现头痛不能耐受、1例出现肌酸激酶升高12倍退出实验。疗程共12个月，每月1次门诊复查随访或电话跟踪随访。所有患者均签署知情同意书，研究方法经过伦理委员会批准。

1.2.2 血压、血糖及血脂测定 测量治疗前后患者血压、血糖及血脂的各项指标。坐位安静休息5 min后测肱动脉血压，连续测量3次，每次间隔5 min，取3次平均值为血压值。全自动生化分析仪(Hitachi公司，7600，日本)测定空腹 12 h 后血糖、TG、TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C的含量，具体步骤为取静脉血 3.0 ml，静置后 3000×g离心15 min，分离血清，以酶法测定血糖、TC和TG，直接法测定HDL-C和LDL-C。

1.2.3 颈动脉IMT测定 采用ATL3000型全数字化彩色多普勒超声仪，探头中心频率710 MHz。患者仰卧测量颈总动脉分叉处近端后壁1.5 cm处动脉IMT(若存在粥样硬化斑块则取病变近端1.5 cm处)，取3次平均值。

1.2.4 肱动脉内径测量 参照 Celermajer等［2］的方法进行。患者仰卧，右上肢外展15°，掌心向上，测定静息状态下和充血后肱动脉内径。

1.2.5 血浆内皮素 1(endothein-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平测定 NO测定采用硝酸还原酶法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。ET-1测定采用放射免疫法，试剂盒由北京东亚放免研究所提供，按试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学方法

应用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差()表示，两样本均数的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般情况

两组患者年龄、性别、体质指数(BMI)及吸烟史等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床一般资料比较

表2 两组患者治疗前后血压下降幅度的比较(，mm Hg)

表2 两组患者治疗前后血压下降幅度的比较(，mm Hg)

注:与治疗前比较，aP ＜0.01

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表3 两组患者治疗前后血糖、血脂变化的比较(，mmol/L)

表3 两组患者治疗前后血糖、血脂变化的比较(，mmol/L)

注:与治疗前比较，aP ＜0.01，cP ＜0.05;与对照组比较，bP ＜0.01，dP ＜0.05

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2.2 氨氯地平阿托伐他汀钙对患者血压的影响

与治疗前相比，两组患者用药12个月后收缩压和舒张压均明显下降(P＜0.01);且治疗后试验组血压较对照组有下降趋势，但两组相比差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

2.3 氨氯地平阿托伐他汀钙对患者血糖、血脂的影响

治疗12个月后，试验组患者TC、TG和LDL-C较治疗前均下降(P＜0.05或 P＜0.01)，但血糖和HDL-C无明显变化，见表3。

2.4 氨氯地平阿托伐他汀钙对患者颈动脉IMT的影响

试验组治疗12个月后颈动脉IMT明显减轻(P＜0.05)，且治疗后两组相比差异仍有统计学意义(P ＜0.05)，见表4。

2.5 氨氯地平阿托伐他汀钙对患者肱动脉内径的影响

治疗12个月后，反应性充血引起的肱脉动内径的舒张有很大改善，试验组舒张改变更明显(P＜0.05)，治疗前后肱动脉内径的基础值无明显变化，见表5。

表4 两组患者治疗前后颈动脉IMT变化的比较(，mm)

表4 两组患者治疗前后颈动脉IMT变化的比较(，mm)

注:与治疗前比较，aP ＜0.05;与对照组比较，bP ＜0.05

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表5 两组患者治疗前后肱动脉内径变化的比较()

表5 两组患者治疗前后肱动脉内径变化的比较()

注:与治疗前比较，aP ＜0.05;与对照组比较，bP ＜0.05

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2.6 氨氯地平阿托伐他汀钙对患者血浆NO、ET-1影响

治疗12个月后，对照组血浆NO升高、ET-1水平降低，试验组变化更明显(P＜0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后血浆NO、ET-1变化的比较()

表6 两组患者治疗前后血浆NO、ET-1变化的比较()

注:与治疗前比较，aP ＜0.05;与对照组比较，bP ＜0.05

ET-1(ng/L)组别 例数 NO(μmol/L)治疗前 治疗后 差值对照组 86 50.8 ±5.6 70.3 ±7.3a 19.5 ±6.4 70.2 ±7.9 48.4 ±6.5a治疗前 治疗后 差值-21.8 ±7.1试验组 86 51.2 ±5.5 86.2 ±7.5a 35.0 ±6.5b 69.7 ±7.5 37.9 ±5.5a -31.8 ±6.5b

3 讨论

目前研究发现，血管壁结构和功能的异常是导致心脑血管疾病发生的根本原因，对亚临床期血管病变的早期发现和干预，进而逆转血管壁异常是降低心脑血管事件发生的根本措施。高血压与血脂异常是最常见的两大心血管危险因素，二者协同使血管内皮功能受损更加严重［3］。因此，积极选择抗动脉粥样硬化的降压药物对于预防心脑血管事件具有重要的临床价值。本研究目的是探讨氨氯地平阿托伐他汀钙能否改善血管壁结构和功能，进而延缓动脉粥样硬化的发展。

血压是最早用于认识血管功能的指标，但仅仅降低血压并不能使心血管事件明显下降，尤其对冠心病患者。随着研究的深入，发现颈动脉IMT能很好地评价动脉硬化，尤其对于早期病变，能独立预测心脑血管事件的发生［4］。随着颈动脉IMT增加，脑卒中和急性冠状动脉综合征的发生率随之增加［5］。研究证实钙拮抗剂具有抗动脉粥样硬化作用，其机制为保护内皮功能、防止血管内皮细胞过度增生，能有效遏制或逆转颈动脉IMT发展［6］。本研究结果表明，氨氯地平可降低血压和延缓颈动脉IMT的进展，而且复方氨氯地平阿托伐他汀钙疗效更显著。

他汀类药物是心血管病药物治疗领域的重要里程碑，除调脂之外，还具有防治心肌重构、抗炎、抗心力衰竭等作用［7］。研究证实，阿托伐他汀能明显降低LDL-C水平，尤其能升高血浆 NO水平，降低ET-1水平，保护血管的内皮功能。NO的主要作用是舒张血管、抑制血小板聚集［8］;ET-1是目前发现最强的缩血管活性物质，引起血管强烈持久的收缩［9］。以肱动脉直径在上臂加压前后的变化率反映肱动脉扩张功能，可用于评价血管内皮功能的状况［10］。本研究观察到复方氨氯地平阿托伐他汀钙能更进一步提高患者NO水平和肱动脉扩张能力，并降低ET-1水平。

综上所述，本研究发现复方氨氯地平阿托伐他汀钙能降低血压、延缓颈动脉IMT的进展，血管保护功能更强，其作用机制可能与抗氧化作用、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制炎性因子的表达［11-12］及抗血小板聚集等有关。由此看出，改善血管功能仅仅通过降压治疗还远远不够，应全面管理危险因素，逆转血管壁的结构异常是治疗的根本。目前复方氨氯地平阿托伐他汀钙已经开始应用于临床，这将为高血压患者提供更多的血管保护。

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