盐酸甲氯芬酯的合成

赵 普

(山东省医学科学院药物研究所，山东济南250062)

盐酸甲氯芬酸酯(Meclofenoxate Hydrochloride)中文别名氯酯醒、亚奋、健脑素、遗尿丁。本品主要应用于外伤后昏迷，新生儿缺氧后智能低下及其他原因所致的意识障碍。此外还可用于儿童遗尿症，老年性精神病，乙醇中毒所致的中枢症状等。其化学结构式如下:

目前制备盐酸甲氯芬酯的文献不多，主要是Provita［1］等人开发的几条工艺路线，具体制备路线如下所示:

①以对氯苯酚为起始原料，先与氯代的丙二酸二乙酯反应，皂化反应后制得酸，在二甲苯及甲苯磺酸与N，N－二甲基乙醇胺回流反应分水，同时进行脱羧反应，制备氯酸芬酯，最后在乙醇中通入干燥的氯化氢气体成盐。

②以对氯苯酚为起始原料，先与氯代的丙二酸二乙酯反应，然后加入氢化钠，以甲苯为溶剂与N，N－二甲基乙醇胺反应，最后通过精馏得到甲氯芬酯，在乙醇中通入干燥的氯化氢气体成盐酸盐。

③以对氯苯氧乙酸为起始原料，先与氯化亚砜反应制备酰氯，然后再与N，N－二甲基乙醇胺反应制得甲氯芬酯，最后再往乙醇中通入干燥的氯化氢气体制得盐酸甲氯芬酯。

上述三条工艺路线，路线1步骤较长，在脱羧反应这一步，为了保证反应的温度，使用到了毒性较大的二甲苯。路线2使用的对水较为敏感的氢化钠，并且是通过精馏得到甲氯芬酯，对设备要求极高，文献报道收率仅为7.5%。路线3步骤较短，反应条件较为温和，但在制备酰氯时会使用大量的氯化亚砜，对环境造成极大的污染。由于最终产品极易溶于水，上述三条路线的成盐都必须使用干燥的氯化氢气体，对生产造成了一定的难度。

的基础上，我们对上述工艺进行了改进，摸索出一条适用于工业化生产的工艺路线。具体的工艺路线如下所示:

1 实验部分

1.1 仪器与试剂 熔点仪(Stuart SMP3);红外光谱仪(Nicolet Avafar 330);对氯苯氧乙酸(工业级);N，N－二甲基乙醇胺(工业级);对甲苯磺酸(分析纯);甲苯(分析纯);氯化亚砜(分析纯);异丙醇(分析纯)。

1.2 2－(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯3合成1 000 mL的三口瓶中，加入93 g(0.5 mol)的对氯苯氧乙酸，加入560 mL甲苯及4.3 g(0.025 mol)的对甲苯磺酸，搅拌下滴加66.75 g(0.75 mol)的N，N－二甲基乙醇胺，搅拌混合，有固体出现，油浴升温至80℃左右，固体逐渐溶解，继续升温至回流，体系澄清，使用分水器回流分水，回流反应10 h，计算分出的水量，约为8.2 mL。缓慢降温至室温，分别用250 mL饱和的NaHCO3水溶液和300 mL食盐水洗涤有机相，静置分液。有机相减压浓缩，浓缩至200 mL时，共两次加入600 mL的甲苯浓缩带水，最后浓缩得到浅黄色油状物3约 110 g，收率约为85.6%。

1.3 甲氯芬酯盐酸盐1的制备 1 L的三口瓶中，加入110 g(0.428 mol)的2－(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯，加入550 mL异丙醇，冰水浴降温至0～5℃，搅拌下缓慢滴加氯化亚砜56.5 g(0.42 mol)，逐渐析出白色固体，氯化亚砜滴加完毕后，继续在0～5℃搅拌3 h，过滤，用0～5℃的异丙醇500 mL打浆洗涤滤饼，过滤，收集滤饼，50℃减压干燥5 h，得白色粉末状固体约为88 g，收率约为70%，mp:138～140℃。(文献［1］137.5 ～139.5 ℃)IR(Nicolet Avafar 330，KBr压片)，υ:2 677.39，1 753.14，1 493.09，1 172.48，1 085.33，832.49，cm－11HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.38(d，2H)，7.03(d，2H)，4.96(s，2H)，4.35(t，2H)，3.34(t，2H)，2.82(s，6H);ESI－ MS m/z:258(M+1)+。

2 结果讨论

本工艺以对氯苯氧乙酸和N，N－二甲基乙醇胺为起始原料，在对甲苯磺酸的催化下，通过甲苯与水共沸分水制备甲氯芬酯的碱基，以分出的水量计算，反应能转化90%以上。后处理通过饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，除掉未反应的对氯苯氧乙酸。在成盐酸盐的步骤中，采用氯化亚砜和异丙醇反应制备干燥的氯化氢，并且能直接在异丙醇中成盐，大大简化了成盐步骤。此工艺起始原料易得，反应条件温和，易于控制，适用于工业化生产。

参考文献:

［1］Protiva，M，Valenta V，Kopicova Z，et al.Potential cerebral stimulants:Esters of 2－dimethylaminoethanol with some lipophilic carboxylic acids［J］.Collect Czech Chem Commun，1990，55(5):1278－1289.