药品GMP 检查指南规范性研究

北京大学医药管理国际研究中心

屈浩鹏 俞坚静 张凤梅 张娟 李卫华 张如坤 宋然然 江滨 杨松

（接8 月下）

第四部 建立药品GMP 检查指南的行性分析

一、建立药品GMP 检查指南的法律法规依据

(一)行政许可法的规定

行政许可是指行政机关根据公民、法人或者其他组织的申请，准予其从事特定活动的行为。根据《中华人民共和国行政许可法》，对“直接涉及国家安全、公共安全、经济宏观调控、生态环境保护以及直接关系人身健康、生命财产安全等特定活动，需要按照法定条件予以批准的事项”，可以设定行政许可。因此，药品监督管理部门对药品生产企业的生产行为进行GMP 认证，符合《行政许可法》的规定。

(二)药品管理法的规定

《中华人民共和国药品管理法》第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。《药品生产质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。

第七十九条规定：药品的生产企业未按照规定实施《药品生产质量管理规范》的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》。

这是各级药品监督管理部分依法制定、发布、实施《药品生产质量管理规范》，并对未按规定实施《药品生产质量管理规范》的企业进行处罚的合法依据。

(三)药品管理法实施条例的规定

《中华人民共和国药品管理法实施条例》第五条规定：省级以上人民政府药品监督管理部门应当按照《药品生产质量管理规范》和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作；符合《药品生产质量管理规范》的，发给认证证书。其中，生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。《药品生产质量管理规范》认证证书的格式由国务院药品监督管理部门统一规定。

第六条规定：新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30 日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6 个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证；认证合格的，发给认证证书。

第七条规定：国务院药品监督管理部门应当设立《药品生产质量管理规范》认证检查员库。《药品生产质量管理规范》认证检查员必须符合国务院药品监督管理部门规定的条件。进行《药品生产质量管理规范》认证，必须按照国务院药品监督管理部门的规定，从《药品生产质量管理规范》认证检查员库中随机抽取认证检查员组成认证检查组进行认证检查。

这是省级以上药品监督管理部门《药品生产质量管理规范》认证的事权划分、《药品生产质量管理规范》认证检查员的遴选和检查员库的设立、企业申请GMP认证的要求、《药品生产质量管理规范》认证的组织等相关规定的法律基础。

(四)《药品生产质量管理规范》的规定

《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》于2011 年1 月17 日发布，自2011年3 月1 日起施行。GMP 从质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等方面，明确了GMP 作为药品生产企业质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。药品生产质量管理规范是《GMP 检查指南》制定的基础。

(五)《药品生产质量管理规范认证管理办法》的规定

《药品生产质量管理规范认证管理办法》的宗旨是加强药品生产质量管理规范检查认证工作的管理、进一步规范检查认证行为。在《管理办法》中详细规定了GMP 检查的事权划分，申请、受理与审查、现场检查、审批与发证、跟踪检查、《药品GMP 证书》管理等内容，也是《GMP 检查指南》制定的依据之一。

二、建立药品GMP 检查指南的战略要求

(一)《中国的药品安全监管状况》白皮书

药品是人类用于预防、治疗、诊断疾病的特殊商品，对药品实施有效监管，关系到广大消费者的用药安全，关系到公众生命健康权益的维护和保障。中国政府一贯高度重视药品安全监管，多年来以强化药品安全监管、保障公众用药安全为目标，逐步建立健全药品安全监管体制与法制，不断完善药品供应体系，稳步提高药品质量安全保障水平，积极维护公众用药权益，努力提高公众的健康水平。

针对药品生产质量管理的问题，在书中第一部分药品供应和质量安全概况，介绍了中国药品安全监管的法律法规体系建设，其中提到“将药品生产、经营质量管理规范作为法定要求予以明确”，随后在药品安全监管的政策措施部分又以单独小节介绍到药品质量管理规范的相关情况。其中尤其提到按照1998 年版本的《药品生产质量管理规范》对生产企业进行认证检查，到2004 年已实现化学原料药和全部药品制剂在符合药品GMP 的条件下组织生产的目标。从这个角度来说，GMP 的有效推行实施，从对展现我国药品监管能力、反映药品安全状况、提升我国对外形象具有重要的战略意义。

2010 版GMP 自2011 年3 月1 日起施行，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合2010 版GMP 的要求；现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013 年12 月31 日前达到新版GMP 的要求；其他类别药品的生产均应在2015 年12 月31 日前达到新版GMP 的要求。从规定的进度来看，要达到这些目标是有难度，其中很重要的一个原因在于：从2004 年到2010 年六年的时间里，我国的药品生产企业数量和产品类别都大幅增加，对有效开展GMP 的检查认证工作带来挑战。制定针对2010版GMP 的GMP 检查指南是一个重要解决的手段，通过从监管部门（检查人员）的角度提升GMP 检查的能力能够有力助推药品GMP 的施行。

(二)国家药品安全“十二五”规划

2012年是国家“十二五”的开局之年，我国的各项事项事业都针对性地制定了全国性的五年规划方案，作为关系到国计民生的药品安全问题，同样也需要制定一个全盘的发展规划。

2012 年1 月20 日国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，为接下来五年的药品安全工作做了部署。《国家药品安全“十二五”规划》紧紧围绕《中华人民共和国国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》，一脉相承，从全面提高国家药品标准、强化药品全过程质量监管等角度进行了细化和延伸。规划系统提出了5 项规划指标，覆盖了药品研制、生产、流通、使用各个环节。在生产环节方面，明确提出药品生产100%符合2010 年修订的《药品生产质量管理规范》的要求，无菌和植入医疗器械生产100%符合《医疗器械生产质量管理规范》要求。

《国家药品安全“十二五”规划》是我国药品安全领域首个由国务院公布的国家专项规划，总体目标是经过5 年努力，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善；药品研制、生产、流通秩序和使用行为进一步规范；药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。而作为五个规划指标之一的药品生产企业GMP 符合比率，是这五个指标中要求较高的。上文已经提到，我国目前药品生产企业的情况比较复杂，时间又非常紧迫，所以GMP 检查指南的制定就显得非常迫切。

(三)北京市“十二五”时期卫生发展改革规划

在Altman Z-score模型中，样本公司的Z-Score值越小，说明公司出现财务危机的可能性越大Altman Z-score模型如下：

本次研究制订的北京市的GMP 检查指南，因而必须要符合北京市关于药品生产企业相关事项的整体要求。2011 年2 月1 日北京市卫生局和北京市发展改革委员会联合发布的《北京市“十二五”时期卫生发展改革规划》。在《规划》保障市民用药质量和安全一节中，就完善药品生产供应体系问题，提出要“强化药品生产的动态监管，在全市药品生产企业推行2010 版GMP，保证药品生产质量，促进制药工业健康发展”。

北京市目前持有《药品生产许可证》的药品生产企业共计247 家，取得北京市颁发的GMP 证书261 个，取得国家局证书约86 个[23]。这些企业都需要按照国家的整体部署完成GMP 的认证。更为重要的是，北京首都对于药品生产企业所产的药品质量有着更为严格的要求，因此在进行GMP 检查时，对于检查的科学性、规范性、有效性等要有明确的可操作的规定。为保证北京市进行GMP 检查认证时，能够履行北京市对于药品质量的要求、体现首都药品监管的特色，有必要建立药品GMP 检查指南。

(四)北京市药品监督管理工作第十二个五年规划纲要

北京市的药品GMP 认证检查工作由北京市药品监督管理局统一领导、统筹规划、并委托药品认证管理中心具体实施。因而药品GMP 的认证管理工作要契合北京市药品监督管理工作的整体规划和部署。

2011 年2 月1 日，北京市药品监督管理局发布《北京市药品监督管理工作第十二个五年规划纲要》。《规划纲要》指出：“在全市药品生产企业推行2010版GMP”被列为“十二五”的发展目标之一。2012 年是“十二五”的开局之年，也是新版药品GMP 认证检查工作最为关键的一年，2012 年到2013 年3 月1 日是2010 版GMP 施行的第一个关口，为妥善完成北京市药品监督管理工作的“十二五”发展目标，制定切实可行的推动GMP 认证检查工作的实施方案非常重要，作为认证检查工作的指导，药品GMP 检查指南起着举足轻重的作用。

综合以上几个方面的情况，无论是《国家药品安全“十二五”规划》，还是《北京市药品监督管理工作第十二个五年规划纲要》都对GMP 的实施推广做出了具体的要求。因此，GMP 检查指南作为GMP 实施推广的重要组成部分，具有重要的战略意义。

图16 GMP 检查员对国外GMP 检查指南评价分布

图17 GMP 检查指南的构建原则

三、GMP 检查指南的国外实践经验

在分析了法律法规以及战略要求方面的可行性后，课题组对国外药品GMP检查指南的经验进行分析。国外的实践经验为制定我国的药品GMP 检查指南提供了扎实的基础和丰富的经验，从实践的角度保障了GMP 检查指南制定的可行性。下面分别从GMP 检查指南在GMP体系中的地位、所起到的作用，以及国内GMP 检查员对于国外GMP 检查指南的评价三个角度来阐述。

(一)GMP 检查指南是GMP 体系中核心构成

GMP 检查是一项系统工程，针对不同的检查项目和不同的检查目的，会有不同的检查策略，所以需要不同的检查指南，也即检查指南系统化。上面介绍的几个国家或组织，均针对不同的项目制定不同的GMP 检查指南。中国的GMP监管实践已经发展到这一阶段：我们在GMP 发布生效的同时，也发布了无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂等五个附录文件。但是同欧盟发布的针对不同类型产品的11 个附录文件相比，我们还有很大的完善的空间。

(二)GMP 指南是反应监管要求的风向标

从FDA 的经验来看，GMP 是一个动态变化的过程，在GMP 变化的过程中，需要及时有效的进行指南的更新和修订，GMP 检查指南的修订从本质上来说就是反应的FDA 对于GMP 相关问题的近期思考。所以可以说GMP 检查指南是反应监管要求的风向标，在美国厂商会经常性地了解FDA 在GMP 检查指南方面所作出的调整，并针对这些调整来改变自己的GMP 检查体系，从而能够和FDA的想法保持一致。目前我国还没有GMP 检查指南，更无法有效地通过GMP 指南来反应监管要求的变化。从我们对企业调研访谈的情况来看，很多企业GMP 相关负责人都认同药品GMP 指南可以用于反映药品安全监管的要求。从这一角度来说，GMP 检查指南是非常具有可行性的。

(三)国外GMP 检查指南评价情况

针对国外GMP 指南情况，我们分析了美国、欧盟以及WHO 的GMP 制度的情况，并重点介绍了美国CGMP 检查指南。纵观这些发达国家或者地区以及国际组织的GMP 体系，其运行状况都非常不错。为了能够更好地评价国外GMP 检查指南的状况，我们专门就这一问题进行了问卷调查，从我们的问卷统计情况来看（参见图16），GMP 检查员对于国外GMP 相关指南的评价也非常好，从这一结果来说，国外GMP 检查指南的运行状况很好，值得在国内推广施行。

第五部 建立药品GMP 检查指南的构架与编写流程

一、构建GMP 检查指南的原则

综合以上分析，我们得到构建GMP检查指南的原则和基本框架。综合我国GMP 检查指南的历史和现状，吸取国外GMP 检查指南的运行状况，我们认为构建GMP 检查指南的原则应该是确保其具有权威性、前瞻性、可操作性、针对性、有效性等五个方面的功能（具体逻辑关系参见图17）

(一)权威性

GMP 检查指南的制定和发布应该由药品监管部门负责，以保证GMP 检查指南的权威性和公信力，同时也是GMP 检查指南区别于实施指南的特点。GMP 检查指南是GMP 检查员在检查过程中，在做出最后的认证检查评定结论之前，应参考和执行的法定依据，最终的评定结果必须使得企业足够信服，所以保证GMP检查指南的权威性非常重要。

(二)前瞻性

GMP 的根本目的是要保证药品生产的质量，而对于质量的定义是动态调整的，不同的发展阶段对于质量的定义存在差异。随着生产工艺的改进和提升，药品生产质量要求也会不断提高，所以，制定的药品GMP 检查指南要有一定的前瞻性。药品GMP 是企业应该满足的最低条件，在指南的制定过程中，应当适当参考药品生产管理和质量控制水平比较发达的国家或地区的要求，也可以借鉴WHO、ICH 等国际组织发布的指南建议。

此外，指南的制定还需要参考国家的整体发展规划，如指南标准的制定需要考虑到国家宏观层面的发展趋势，如“十二五”规划的发展方向等。

通过保持GMP 检查指南的前瞻性，可以更好地促进企业改进GMP 体系的建设。从长期来看，我国的GMP 会越来越严格，保持GMP 指南的前瞻性可以减少企业因为GMP 的修订所带来的改造成本。

(三)可操作性

可操作性是指南最为重要的特征，一份不具有可操作性的指南没有任何的指导意义。要保证GMP 指南的可操作性，可以从四方面入手：第一，GMP 指南的制定必须要有具有实践工作经验的人参与；第二，GMP 操作指南必须要借鉴已有指南的特色；第三，GMP 操作指南在可能的情况下要列举所有的备选项；第四，指南的制定要有实际检查运用的效果反馈，并针对反馈意见加以修订。

(四)针对性

由于本版指南是北京市编写的GMP检查指南，在实际的编写中必须要充分考虑到北京市的具体情况，如药品生产企业的规模、产品类型等因素。此外要考虑到北京市本身所设定的监管目标，从而使得指南能够更好地适应北京的需求，更具有针对性。

(五)有效性

有效性是指指南必须要能够有效地指导GMP 检查员开展检查工作。上文所列举的四项原则，从本质上来说都是为了保障药品GMP 检查指南的有效性。有效性的衡量标准可以从三个维度来看：第一，使用者，即GMP 检查员，对GMP 检查指南的满意程度来衡量GMP的有效性；第二，生产企业，即生产企业的甑别情况，一份有效的GMP 检查指南能够甑别一个企业的GMP 体系的水平；第三，最终产品，即最终生产出的药品的质量，GMP 的检查不是目的，通过GMP检查保障药品生产过程的规范合理，最终使得药品的质量得以提高才是目的。通过这三个维度的评定，可以判断出GMP 检查指南是否有效。在实际的编写中，也要从这三个维度来加以考虑。最为有效的方式是在编写指南的过程中，随机选择几家企业，用GMP 检查指南进行实际的检查，从而检验其有效性。

二、药品GMP 检查指南的基本框架

以前文所提到的GMP 检查指南的原则为指导，拟定出GMP 检查指南的基本框架。在整体架构上，为保证一致性和便于查阅，指南以2010 版GMP 正文作为构架，遵循其本身的章节划分方式和层次。具体的框架构成参见附录中的GMP检查指南标准页。

在基本框架的基础上，结合到目前中国药品GMP 检查的实际情况，可以在指南的附录部分添加专题内容，专题内容的基本思路是“由点到线”，再“由线到面”，从而形成GMP 检查指南的体系。具体而言，“由点到线”是指综合分析文献和实际的检查反馈，针对药品生产企业所具有的共性问题进行分析，从一个具体问题（点）入手，并由此横向展开，将一系列的共性问题加以串联整合，从而形成系列问题（线）；针对系列问题，再进行纵向深入，延伸提炼出其它问题，从而形成一个以问题为基础的检查体系（面）。但是这种思路的实践需要一定的时间，在具体的操作过程中，可以采用逐步增加的方式进行。

三、药品GMP 检查指南的编写流程

在编写过程中，要综合考虑多方意见，比如，贯彻GMP，药品生产企业是主体。只有充分调动生产企业的积极性、主动性和创造性，才能真正将贯彻2010版GMP 的各项措施落到实处。比如，检查指南的编写必须源于生产实践，并能有效地用于指导药品生产实践，所以检查指南编写需要药品生产企业的参与。对于不同的意见要充分讨论、分析，并达成共识，讨论的形式可以是现场调研，也可以是组织专题会议讨论等等。尤其需要注意的是，为保证GMP 指南有效性，需要选择企业进行实地验证。结合指南的设想和基本框架，制定出如图18 的编写流程。

（未完待续）