桥本甲状腺炎并甲状腺功能*减退的中药治疗临床研究

刘爱武

(临沂市人民医院，山东 临沂 276003)

桥本甲状腺炎(Hashimoto＇s thyroiditis，HT)是一种器官特异性自身免疫性疾病，主要特点是特异性甲状腺自身抗体阳性和在甲状腺内出现淋巴细胞浸润［1］，最终导致甲状腺组织结构破坏而造成甲状腺功能低下。患者常出现甲状腺功能减退、血脂代谢异常、甲减性心脏病等一系列并发症，严重危害患者的身心健康。

目前对桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退的治疗，西医主要采取甲状腺激素替代疗法和免疫疗法等［2］，患者常需终生服药替代治疗。我院经过20余年的临床治疗观察发现，中药对桥本氏病的各病程都有可靠的治疗效果，能缩小肿大的甲状腺，改善甲状腺质地，降低甲状腺特异抗体的滴度，调节甲状腺功能，特别是对伴随甲状腺功能减退的桥本氏病患者疗效显著，并研制出银菊散结口服液(已获山东省院内制剂文号并生产用于临床)。本研究通过银菊散结口服液的治疗前后患者甲状腺功能FT3、FT4、TSH的改变和临床前药效学实验，评价其治疗桥本甲减的临床效果，从而拓宽中医药对桥本氏病的治疗途径。

1 临床研究

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 2007年1月至2010年4月年来临沂市人民医院中医甲状腺门诊就诊357例桥本氏甲减的患者，其中男11例，女346例，平均年龄37.4岁，病程1～20年不等。

1.1.2 诊断标准［3］HT的诊断标准:本研究选用森田陆标准(日本厚生省标准):①弥漫而坚硬的甲状腺肿大;②血清抗甲状腺自身抗体阳性;③具有桥本甲状腺炎的病理组织学所见。3项具备可明确诊断，具备①、②或①、③也可确诊。

桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退的诊断标准参照《实用内科学》［3］中的相关内容，结合临床规定如下:(1)符合桥本甲状腺炎的诊断标准;(2)有甲状腺功能减退症的临床症状和体征:疲乏无力，畏寒怕冷，颜面或四肢浮肿，皮肤干燥，反应迟钝、健忘，可伴有女子月经失调等;(3)符合甲状腺功能减退症的实验室诊断:血清甲状腺激素(FT3、FT4)浓度低下，促甲状腺激素(TSH)浓度升高。

1.1.3 病例纳入标准 (1)符合西医诊断标准和中医诊断标准，伴有甲状腺功能减退临床表现的典型病例;(2)18岁≤年龄≤60岁;(3)短期(1月以内)服药效果不佳，每日药量≤40mg，停药35d者［4］可纳入试验病例。

1.1.4 病例排除标准 (1)桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退的同时有甲状腺恶性肿瘤病史者;(2)妊娠或哺乳期妇女;(3)有严重的心、肝、肾、脑和造血系统疾病;(4)长期服用甲状腺激素替代治疗者;(5)精神和心理方面异常表现或病史者;(6)过敏体质及对多种药物过敏者;(7)年龄小于18岁或者大于60岁及依从性差者。

1.2 研究方法

治疗药物:银菊散结口服液，主要由金银花、菊花、桔梗、夏枯草、玄参等组成，每天2次，每次2支，每支10ml，疗程3个月。

1.3 观察指标

(1)临床症状:颈部不适、乏力、畏寒、便秘、腹胀、健忘等;(2)相关体征:甲状腺肿大、颜面四肢浮肿等;(3)相关理化检查:FT3、FT4、TSH治疗前、治疗后1个月、3个月各检测1次;(4)甲状腺彩超:甲状腺大小、质地治疗前、治疗后1个月、3个月各检测1次。

1.4 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［5］制定如下:显效:症状明显缓解或消失，甲状腺体积缩小，质地变软，结节变软变小或消失，甲状腺功能 FT3、FT4、TSH恢复正常;有效:症状明显缓解，甲状腺体积缩小，质地变软，结节变软，甲状腺功能FT3、FT4、TSH明显改善。无效:未达到以上标准者。

1.5 统计学方法

1.6 结果

表1 治疗前后主要症状和体征的变化

表1显示，多数患者甲状腺功能减退的症状得到了很大程度的改善，特别是倦怠乏力、畏寒怕冷、反应迟钝、嗜睡总有效率都超过95%，对甲状腺肿大和质地变软的治疗效果明显。

表2 治疗前后甲状腺功能变化

2 临床前药效学研究

委托山东省医学科学院基础医学研究所完成了临床前药效学研究和毒理学研究。

2.1 银菊散结口服液治疗髙碘桥本氏病疗效模型

本实验将受试药物分为大中小剂量组，经过2个月的治疗，3个剂量组均发生了不同程度的抗体水平和FT3、FT4的逆转，组织病理损害减轻。其中中剂量组动物病理损伤明显减轻，表现为滤泡大小、形态排列以多数均匀，染色基本均匀，少见深染滤泡，少见过度膨胀、萎缩或形态不规则，偶见滤泡破坏。但小剂量组、大剂量组动物病理学损伤无明显改善，表明受试药物治疗有效(病理图片如下)。

2.2 银菊散结口服液治疗桥本氏病药效学试验结果(ICR小鼠部分)

本实验将受试药物分为大中小剂量组，经过治疗，3个剂量组均发生了不同程度的甲状腺球蛋白抗体水平的逆转。从病理学检测结果分析，中剂量组效果最为突出(部分病理图片如下)。

3 毒理学研究

动物急毒和长毒试验显示，最大耐受剂量为150g/kg，没有出现明显的毒性反应。长毒试验以10.7、21.4和42.8g生药/kg(相当于临床最高剂量的12.5、25.0和50.0倍)，连续给药180d恢复观察14d，试验期间各组大鼠一般状况良好，血液学、血液生化学等各项指标及脏器系数与空白对照组比较均无明显差异。病理组织学检查显示，对照组和高剂量组动物心、肝、脾、肺、肾等主要脏器与空白对照组比较，均未见明显病理形态学改变。

4 讨论

本病早期多属中医学“瘿病”范畴，病因主要是情志内伤［6］、饮食及水土失宜，也与先天因素有密切的关系，基本病机是气滞、痰凝、血瘀壅结颈前。初期多为气机郁滞、津液痰聚、痰气搏结颈前所致，日久引起血脉瘀阻，气、痰、瘀三者结合而成，初期为实，久病由实致虚，可见气虚、阴虚等虚候或虚实夹杂之候，后期可归于中医学“虚劳”范畴。传统中医治疗多以理气化痰、化瘀散结为法。

银菊散结口服液具有解毒清热、散结消瘿的功效，以金银花为君药，味甘、性寒，清热解毒，疏散风热。清·陈士铎《洞天奥旨》云:“最能消火热之毒，而又不耗气血，故消火毒之药，必用金银花也。”夏枯草性寒，可清肝火、散郁结，用之正切中本病病机;菊花入肝经，清热解毒，疏散风热，可协助金银花增强清热解毒之功;玄参滋阴降火、解毒消肿、软坚散结，与夏枯草同用增强软坚散结之力;以上3味同用清肝泻火解毒，软坚化痰散结，共为臣药。气郁化火，日久耗伤阴血，故本方中用麦冬以滋阴降火，养肺润胃，清心除烦，用以为佐。桔梗善上行，升提肺气，利咽消痈，载诸药上行以为使药。现代药理学研究证实，金银花可增强免疫，促进淋巴细胞转化，增强白细胞的吞噬功能，促进肾上腺皮质激素的释放，对炎症有明显的抑制作用;夏枯草［8］、菊花［9］、玄参［10］、麦冬［11］、桔梗［12］都具有一定的抗肿瘤、抗炎、免疫调节等广泛的药理活性，诸药合用共奏解毒清热，散结消瘿之功。

表1、表2显示，患者服用银菊散结口服液治疗后，甲状腺肿大、质地及甲状腺减退的临床症状得到较大程度的改善，FT3、FT4、TSH的改变具有统计学意义。患者病情稳定后停药观察，通过饮食、生活、情绪的自我调整等，最长者达12年无明显甲状腺功能减退症状反复，提高了患者生活质量。动物模型的药效学试验中，甲状腺抗体水平及T3、T4等水平变化结合最终的组织病理学改变，体现了银菊散结口服液治疗桥本氏甲状腺炎的可靠治疗作用;动物毒理试验证实，本药具有良好的安全性且无毒副作用。

总之，银菊散结口服液以院内制剂形式在临床应用10余年，疗效显著，有效病例数千例，疗效性和安全性值得肯定。在中医药治疗桥本氏甲减的理论方面和临床研究方面，仍有许多值得探讨的地方，希望随着研究的不断深入，通过对药物配比及剂型的不断改进，不断提高其临床疗效，为患者带来福音。

［1］楼映，蒉纲，等.唐汉均治疗桥本甲状腺炎经验［J］.中医杂志，2007，48(9).

［2］刘晓云.段宇.刘超，桥本甲状腺炎免疫治疗的研究进展［J］.医学综述，2006，12(6):344-346.

［3］陈颧珠.实用内科学［M］.10版.北京:人民卫生出版社，1998:1031.

［4］陈镇生.左甲状腺素钠片的体内药动学、生物利用度研究和体外溶出试验指导原则［J］.中国药学杂志，2001，36(6):425-426.

［5］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)［S］.北京:中国医药科技出版社，2002:230-232.

［6］楼映，蒉纲，等.唐汉均治疗桥本甲状腺炎经验［J］.中医杂志，2007，48(9)

［7］黄喜茹，刘伟娜，曹冬.金银花的化学成分药理作用研究评析［J］.中医药学刊，2005，23(3):418-419.

［8］庄玲玲.夏枯草药理作用研究进展［J］.Chinese Journal of Information on TCM，2009，16(l):94-95.

［9］张晓媛，段立华，赵丁.菊花化学成分及药理作用的研究［J］.时珍国医国药，2008，19(7):1702-1704.

［10］胡瑛瑛，黄真.玄参的化学成分及药理作用研究进展［J］.浙江中医药大学学报，2008，32(2):268-270.

［11］刘榴，张白嘉.麦冬及有效部位药理作用研究进展［J］.四川中医，2010，28(12):39-41.

［12］武博，刘萍.桔梗的现代研究进展［J］.中国药物应用与检测，2008，5(2):48-50.