磁共振扩散张量成像在新生儿脑发育的应用及展望

侯 欣 综述，杨 健，鱼博浪 审校

脑发育的过程开始于胚胎早期并持续到成年，在妊娠后期至新生儿期发育速度最快，该阶段脑灰质体积、突触数量及髓鞘化进程都发生着巨大的变化[1,2]。如何直观、动态地评价脑发育过程，敏感、量化地检测脑微结构异常，不仅是重要的科学问题，更具有深远的临床意义。扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)弥补了常规磁共振的不足，可以对脑组织微结构进行量化，在显示脑组织精细结构，尤其是白质纤维上具有明显优势。同时，DTI对水肿、缺氧等造成的脑组织损伤十分敏感，因而适用于评估各阶段尤其是新生儿的脑发育状况[3-5]。由于足月儿与早产儿脑灰质和白质结构的发育各具特点，本文将对近年来DTI在新生儿脑发育领域的研究进行归纳总结，为进一步探索新生儿脑发育规律提供更多的科学依据。

1 扩散张量成像及其数据处理方法

1.1 DTI的基本原理及参数

扩散作为一种物理过程，在脑组织中具有不同的特征：脑灰质主要由神经元构成，水分子的扩散运动在各个方向是近乎一致的，称为各向同性；脑白质中由于神经纤维高度有序的排列以及轴索外髓鞘的限制，水分子沿着平行于轴索方向的扩散运动距离较垂直方向更大，称为各向异性。DTI就是基于水分子扩散运动的各向异性特征而成像，其基本参数为本征向量(e1, e2, e3)和本征值(λ1, λ2, λ3)，由此演化出表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)、部分各向异性参数(fractional anisotropy,FA)、相对各向异性参数(relative anisotropy, RA)、轴向扩散张量λ∥(axial diffusivity, AD)、垂直扩散张量λ⊥(radial diffusivity, RD)。各参数的变化与白质纤维生理/病理结构改变关系见表1[6]。为了更好的描述水分子的空间扩散形态，Westin等[7]提出了线形指数(linear, Cl)、圆盘形指数(planar, Cp)、球形指数(spherical, Cs)，分别描述扩散运动的几何形态，即线形(λ1>>λ2≈λ3，反映水分子扩散高度各向异性)、圆盘形(λ1≈λ2>>λ3，反映白质纤维中存在交叉结构)、球形(λ1≈λ2≈λ3，反映水分子扩散各项同性)，三个指数总和为1，参数值越大说明扩散外形与其所代表的模型越接近。通过计算分析以上参数，DTI可以量化白质纤维的扩散特征，精确地监测白质细微结构的改变。

1.2 DTI数据常用量化分析方法

1.2.1 纤维束成像(diffusion tensor tractography)

DTI的纤维追踪可以描绘出特定脑区纤维束走形的矢量图，在算法上主要分为两类：确定法(deterministic method)和概率法(probabilistic method)。常用的是确定法，通过设定FA阈值和体素走行角度阈值，手动定位起始区域，从而获得连续的3D纤维束图像，当超出设定的FA和/或角度阈值时，纤维追踪会中断。该方法受到FA阈值和角度阈值的限制，在纤维走形复杂的区域不能真实地反映纤维束的投射。后者是用一种随机、概率的方法，还原每一个体素的联系。

1.2.2 感兴趣区分析(region-of-interest, ROI)

该方法通过手动画ROI可以直观地显示所关注解剖区域的DTI参数值，操作简单、方便、易于掌握，可以与纤维追踪等分析方法结合，但主观性较强，也相对费时，定义ROI时测试者和评定者之间存在偏倚。

1.2.3 基于体素的分析(voxel-based analysis, VBA)

采集数据后通过模板对图像进行矫正和标准化，再根据分组(如年龄、性别、正常与否等)进行全脑的统计分析，自动显示差异区域。此方法广泛应用于神经系统的研究。Oishi等[8]首次制作了健康足月新生儿(25例，校正胎龄38～41周)脑DTI图像的平均扩散系数(mean diffusivity, MD)图和FA图模板，并按三维空间把大脑分割成122个区域，为VBA在新生儿脑发育应用奠定了基础。VBA对个体的一致性要求较高，新生儿期脑组织形态多样，因而该方法存在一定的误差和局限性。

1.2.4 TBSS (tract-based spatial statistics)

TBSS是针对脑白质的一种统计学量化分析方法。该技术需设置一定的FA阈值，重建FA图并提取FA骨架，在FA骨架基础上比较各参数，可以直观地显示各组之间的差异，但是，对于FA骨架外的白质以及灰质结构不能进行显示和分析。

表1 FA值、AD值、RD值在不同情况下的变化Tab.1 Relations among fractional anisotropy, axial diffusivity, and radial diffusivity under different conditions

表2 新生儿脑正常ADC值Tab.2 Normative apparent diffusion coef fi cient values in newborn brain

2 DTI在脑发育中的研究进展

2.1 正常新生儿灰白质结构标准ADC值

Coats等[9]使用荟萃分析的方法总结了正常足月新生儿脑ADC值的标准参考值，见表2。

2.2 脑灰质DTI参数变化规律

DTI可以获得灰质皮层发育变化的信息。近期研究显示[10-12]，灰质的各向异性从15周胎龄开始逐渐升高，至27周达到峰值，后逐渐下降，36周至40周时各向异性变为0，与成人相同。该过程与神经胶质细胞的迁移分化有关，起初胶质细胞到达皮层后呈垂直于皮层的放射状排列，水分子沿着该方向的扩散系数更大，使灰质具有各向异性。随着神经元树突逐渐丰富、星形细胞增多、丘脑皮质束向皮层投射纤维以及皮层之间的联络纤维的增多，体素内的水分子不再偏向于某一方向扩散，沿初始辐射方向的扩散减弱，即λ1(AD值)降低，λ2和λ3(RD值)没有明显变化，因而各向异性逐渐减小并变为0。因此，灰质中观察到的FA值降低主要是λ1降低引起的。

2.3 脑白质DTI参数变化规律

新生儿脑白质的ADC值较成年人高[13]，正常足月儿额叶白质ADC值1.46～1.64 mm2/s，约为成年人的2倍。随着年龄的增长ADC降低，可能与脑组织含水量下降、白质结构排列紧密、髓鞘化等使水分子运动受到限制有关，但其确切原因尚不清楚[14,15]。新生儿期，ADC值下降与校正胎龄具有线性相关[16]，ADC值最低的部位为内囊后肢，半卵圆中心ADC值变化最大[14]。

新生儿白质纤维的各向异性值较成年人低，随着年龄的增长，FA值和RA值逐渐升高[17]。FA值的变 化分为两个阶段：(1)新生儿期多数白质在组织学上尚不能观察到髓鞘形成[13,18]，称为“预髓鞘化阶段”，这一时期轴索中微管相关的蛋白数量增加，轴索直径变化，少突胶质细胞成熟并有组织的排列，同时也与轴索的细胞膜结构改变和电活动有关。例如新生儿期胼胝体膝部和压部的连合纤维FA值最高，但并未形成髓鞘，主要是纤维束高度平行的排列引起的[14]。(2)随着轴突微结构更有序的排列，少突胶质细胞增殖分化包绕轴索，FA值持续稳定的升高，逐渐进入髓鞘化阶段。总体上髓鞘的发育顺序为从下向上，从后向前，近端的通路早于远端，感觉系统早于运动系统，投射纤维早于联络纤维和连合纤维[19]。

在描述扩散运动的本征值中，最大的本征值(λ1)是平行于轴索方向的扩散，即AD值，多用来反映轴索的完整性。在成人，白质AD值降低通常认为是轴索损伤或退行性变的表现，但在正常新生儿脑白质AD值随着年龄的增加而降低，Gao等[20]认为这种变化并非轴索损伤导致，而是由于在白质发育的过程中轴突的修剪和重建、长度变短以及轴突内细胞骨架等细微结构的发育等原因引起的。λ2和λ3的平均值为垂直于轴索方向的扩散，即RD值，新生儿脑白质RD值随年龄升高逐渐下降，反映了白质纤维持续髓鞘化的过程。通过AD值和RD值的改变能反映白质发育过程中更多的精细变化信息[20]。

为了更全面的反映白质发育的几何学特点，Chen等[21]对29例健康足月儿开展随访研究，分别于出生时、1、2、4岁采集了数据，构建了Cl和Cp指数图，结果显示上述参数与年龄的对数线性存在相关性；Cl指数增长速率在脑白质的中心区域大于外周区域，Cp指数增长速率在脑白质中心区域小于外周区域。新生儿期在白质区域观察到Cl和Cp指数，说明交叉结构在新生儿期已经形成，由于DTI存在一定的局限性，对于交叉纤维更深层次的探索还需借助DSI、HARDI、DKI等新技术进一步研究。

2.4 早产儿脑发育的DTI参数变化具有不同特点

很多研究[22,23]显示早产儿脑DTI参数的变化与足月儿有相似之处，即随着胎龄增加，ADC值降低，RA值升高。然而，与足月儿相比，早产儿发育至足月龄时，许多部位如胼胝体和内囊后肢的ADC值较高，RA值和FA值较低[24,25]，部分学者认为这种改变与少突胶质细胞和轴索成熟延迟或损伤有关，并且这种改变还会延续到儿童时期甚至青春期[26,27]。Rose等[28]使用TBSS 的方法对校正40周时的早产儿和足月儿脑白质FA值进行了比较后认为：这种FA值的降低并不一定代表脑白质的损伤，也可能与未髓鞘化的轴突纤维方向发生改变有关。也有学者[29,30]认为DTI参数的改变与早产和白质损伤的程度均没有相关性。此外，干预性研究显示早产儿早期接受训练有利于内囊后肢RA值和行为学评分的升高[31]。除了上述参数的不同，Lubsen等[32]将DTI与BOLD(血氧水平依赖，blood oxygenation level dependent)结合后发现早产儿的脑发育还存在着神经连接的异常。

3 总结与展望

DTI参数能够反映脑白质细微结构的变化、白质纤维联络的改变、预髓鞘化和髓鞘化的过程，这些参数的改变与新生儿脑白质发育的微结构和生理学改变一致。作为一种非侵入性活体检测白质纤维结构的成像方法，DTI有望为科学研究和临床工作提供脑发育的量化评价手段。然而，既往结果亦显示DTI在脑发育领域仍需进一步研究：⑴目前对于新生儿脑发育的探索尚缺乏大样本、多中心的纵向研究数据，对新生儿的脑发育评估缺乏全面系统的认识，早产儿脑发育过程的标准MRI图谱尚待建立；(2)在DTI理论中体素内水分子的扩散是单指数并服从高斯分布的，由于脑组织内水分子存在细胞内和细胞外两种形态，脑灰质具有各项同性特征，脑白质亦存在交叉弯曲等情况，水分子的扩散不再服从高斯分布，因此对于灰质结构和复杂白质结构的精细研究还有待DSI、HARDI、DKI等新技术的发展。

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